〔摘要〕 子午流注理論是中醫(yī)時間醫(yī)學的一部分，它將一天24小時劃分為十二時辰，與人體十二臟腑的氣血運行相結合，體現(xiàn)了晝夜節(jié)律性。青光眼患者眼壓的生理性波動與病理性波動均與臟腑、經(jīng)絡功能相關。眼壓晝夜波動的形成機制涉及多因素調(diào)控，包括生物鐘、褪黑素水平以及內(nèi)在光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的功能。本文通過分析子午流注理論與晝夜節(jié)律的相關性，探討晝夜節(jié)律對青光眼眼壓節(jié)律紊亂的影響，并提出中醫(yī)藥治療青光眼的新策略，為青光眼的臨床治療提供新的視角和方法。

〔關鍵詞〕 青光眼;子午流注;晝夜節(jié)律;擇時治療;眼壓;節(jié)律紊亂

〔中圖分類號〕R276.7" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.12.023

Effects of circadian rhythm on intraocular pressure rhythm disruption in glaucoma based on the theory of midnight-noon ebb-flow

LI Wenjuan1，2， TAN Hanyu1，2， SHI Jian1，2， PENG Yujin1，2， PENG Qinghua1，2*， PENG Jun1，3*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China; 2. Hunan Provincial Key Laboratory of Chinese"Medicine for the Prevention and Treatment of Eye， Ear， Nose and Throat Diseases， Changsha 410208， China;3. The first Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China

〔Abstract〕 The theory of midnight-noon ebb-flow is a part of chronomedicine of Chinese medicine. It divides a 24-hour day into twelve two-hour periods， each corresponding to the qi and blood circulation of the twelve zang-fu organs in human body， reflecting the circadian rhythm. Both physiological and pathological fluctuations of intraocular pressure in glaucoma patients are related to the functions of zang-fu organs and meridians. The mechanism underlying the diurnal fluctuation in intraocular pressure involves multifactorial regulation， including the biological clock， melatonin levels， and the function of intrinsic photosensitive retinal ganglion cells. By analyzing the correlation between the theory of midnight-noon ebb-flow and the circadian rhythm， this article explores the effects of circadian rhythm on intraocular pressure rhythm disruption in glaucoma. It further proposes new strategies for treating glaucoma with Chinese medicine， providing novel perspectives and approaches for the clinical treatment of glaucoma.

〔Keywords〕 glaucoma; midnight-noon ebb-flow; circadian rhythm; chronotherapy; intraocular pressure; rhythm disruption

青光眼是一組以視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維萎縮、視盤凹陷和視野缺損為特征的眼科疾病，病理性高眼壓是其主要的危險因素之一。它是全世界最常見的導致不可逆失明的原因，預計2040年全球青光眼人數(shù)將增加至1.118億[1]。眼壓（intraocular pressure， IOP）是眼球內(nèi)容物作用于眼球壁及內(nèi)容物之間相互作用的壓力，眼壓與眼球內(nèi)容物、眼內(nèi)血流量、房水的改變有關。其中，房水循環(huán)的動態(tài)平衡最直接影響眼壓的穩(wěn)定性[2]。眼壓在生理情況下并非固定不變，受到很多因素影響，如進食、飲水、運動、血壓、血糖、激素水平波動、年齡、屈光度等，并有明顯的晝夜變化節(jié)律。晝夜節(jié)律是指地球上的生物根據(jù)晝夜的明暗周期調(diào)整生理活動和行為，包括睡眠、體溫、激素水平、注意力以及活動性等[3]。在晝夜節(jié)律變化中，“子午流注”調(diào)節(jié)人體臟腑氣血開闔，與現(xiàn)代醫(yī)學中的生物鐘學說機制類似。

本文基于子午流注理論，從人體晝夜節(jié)律角度出發(fā)，探討人體氣、血、陰陽的晝夜變化規(guī)律，闡述青光眼眼壓變化與晝夜節(jié)律紊亂之間的關系，以期為其臨床辨證施治提供新的思路。

1 子午流注理論與晝夜節(jié)律

《靈樞·歲露論》云：“人與天地相參也，與日月相應也?！弊游缌髯⒗碚搫t是從《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“天人合一”的理論基礎上發(fā)展而來，指導人們養(yǎng)生、預防疾病，以及輔助醫(yī)生臨床診斷與治療疾病，是世界上最早研究和運用人體節(jié)律的時間治療學，被稱為“中醫(yī)時間醫(yī)學”。子午，具有時辰、陰陽、方位等含義。子時為陰之極，陰極生陽;午時為陽之極，陽極生陰。以子時、午時為陰陽消長的界限，闡述經(jīng)氣流注，分納臟腑，如江河之川流不息，故為“子午流注”。該理論將一天24小時劃分為十二時辰，對應十二地支，與人體十二臟腑的氣血運行結合，在一天十二時辰之中人體氣血首尾相銜的循環(huán)流注，并按照十二時辰中陰陽的盛衰變化而呈現(xiàn)出相應的盛衰變化。

晝夜節(jié)律一詞起源于拉丁語circa diem，指大多數(shù)生物可預測環(huán)境日變化，包括光線、溫度和食物的可獲得性，以達到最佳的健康狀態(tài)[4]。晝夜節(jié)律調(diào)控的輸入系統(tǒng)包括授時因子以及授時因子信號的傳 遞。目前，己知的授時因子包括光[5]、溫度[6]、食物[7]、運動和機械感官刺激等，這些授時因子可作用于中央生物鐘或直接作用于外周組織來引導晝夜節(jié)律。光線是生物鐘最重要的授時因子，眼作為哺乳動物的光感受器，接收外界的明暗光線，由視網(wǎng)膜內(nèi)在光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells， ipRGCs）將光信號轉化，通過視網(wǎng)膜經(jīng)下丘腦束傳遞至下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN），SCN通過神經(jīng)和激素信號將生物節(jié)律信號輸出，從而協(xié)調(diào)大腦的其他區(qū)域和全身的周圍組織，參與調(diào)節(jié)全身晝夜節(jié)律[8]。2017年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給了3位美國科學家：杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·揚（Michael W. Young），以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)了調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機制”方面的杰出貢獻。這項榮譽的頒發(fā)不僅表明晝夜節(jié)律研究取得了突破性的進展，也印證了晝夜節(jié)律對于人體生命健康與疾病具有無可比擬的重要性。

現(xiàn)代醫(yī)學中關于人體晝夜節(jié)律的研究，為子午流注理論的客觀性提供了科學依據(jù)[9]。時鐘基因的轉錄和翻譯所形成的反饋回路類似于人體的陰陽-氣血循環(huán)模式[10]。其中，晝夜節(jié)律是持續(xù)24小時的內(nèi)源性循環(huán)，并且橫向于各種生物，例如動物、植物、真菌和細菌[11]。子午流注理論在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律方面起主導作用，同時也在指導飲食營養(yǎng)、睡眠健康和治未病方面發(fā)揮著重要作用。

2 青光眼的異常生物節(jié)律

睡眠-覺醒周期是最顯著的晝夜節(jié)律表達，近年來越來越多研究證實青光眼患者有不同程度的睡眠障礙。GRACITELLI等[12]通過觀察45例中青年受試者的睡眠情況發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma， POAG）患者有較為明顯的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為睡眠時間縮短、睡眠效率降低，且這種睡眠障礙與ipRGCs介導的瞳孔光反射呈負相關。還有研究表明，青光眼患者眼壓存在晝夜節(jié)律相移，并與睡眠結構保持相關[13]。光對情緒也具有調(diào)節(jié)作用，生物節(jié)律紊亂常伴發(fā)情緒障礙，故青光眼患者心理狀態(tài)的改變不容忽視。既往研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國POAG患者焦慮、抑郁陽性率為40.0%～53.3%[14-15]。多項關于焦慮或抑郁與青光眼之間關聯(lián)的研究也表明，焦慮、抑郁等負面情緒已成為青光眼的發(fā)病因素，且其心理障礙本身會增加青光眼病程進展的風險[16-18]。

《素問·金匱真言論篇》曰：“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也。日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也。合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也。雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也，故人亦應之?！笨梢娙梭w陰陽的動態(tài)平衡是與自然界中陰陽變化相呼應的，陰陽氣機在人體中按照晝夜變化規(guī)律形成周期循環(huán)運行。子為陰極，陰極則陽生;子時至卯時為陽氣從收斂狀態(tài)逐漸升發(fā)，卯時至午時為陽氣漸盛、陰氣漸衰階段;午時為陽氣最盛之時，陽極則陰生，陰氣逐漸增長;午時至酉時為陰氣漸生階段，酉時至子時為陰氣漸盛之時，陽氣收斂、逐漸衰弱。節(jié)律變化在人體生物節(jié)律的生理方面可表現(xiàn)為白天是人體陽氣最為旺盛的時候，但陰氣較為衰弱，此時為人體的工作勞動提供基礎，而夜晚陽氣衰弱、陰氣旺盛，又為人體睡眠休息提供了條件。一旦動態(tài)平衡被打破，晝夜節(jié)律紊亂，睡眠周期不規(guī)律，陰陽氣機升降失常，會引發(fā)情緒變化。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的情緒癥狀往往會呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律變化，即早晨癥狀嚴重、晚間癥狀減輕的趨勢，這種生物節(jié)律紊亂與眼壓的晝夜波動模式相一致[19]。

3 晝夜節(jié)律與青光眼眼壓節(jié)律紊亂的關系

1904年，MASLENIKOW首次報道了眼壓的日變化，之后研究者們開始關注眼壓節(jié)律[20]。研究結果顯示，眼壓在午后逐漸下降，下午5～7時最低，此階段位于午時至酉時階段，此為陽中之陰，陽氣漸衰、陰氣漸生，此時眼壓緩慢下降;此后至午夜持續(xù)下降，為酉時到子時，此階段為陰中之陰，陰氣較盛、陽氣漸衰，眼壓持續(xù)下降，達到谷值;但又在夜間逐漸上升，子時為陰之極，陰極升陽，此后子時至卯時，此階段為陰中之陽，為陽氣漸升階段，眼壓隨陽氣之升發(fā)而增長，從較低水平逐漸上升;在早晨至中午之間達到峰值，此階段為卯時至午時，為陽中之陽，陽氣充盛，眼壓維持于較高水平，甚至達到峰值，如此循環(huán)往復[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者的24小時眼壓波動節(jié)律與正常人相反，眼壓峰值多出現(xiàn)在正午時分，而且白天眼壓相對較高，無論是坐位還是臥位，青光眼的白天平均眼壓均高于正常組[23-24]。正常生理情況下，24小時眼壓波動范圍應小于8 mmHg，而青光眼患者眼壓波動幅度是正常人的2～3倍，且視神經(jīng)損傷程度越重，眼壓波動幅度更大[25]。這表明青光眼患者的眼壓波動節(jié)律和正常人眼壓波動節(jié)律不同，是一種病理性的眼壓波動。

眼壓晝夜波動的形成機制尚未完全明了，普遍認為這是人體多因素調(diào)控的結果，包括瞬目、眼球轉動、體位、房水動力學、房水中蛋白水平、血漿中皮質類固醇水平和腦的調(diào)控，眼壓的晝夜波動是生物鐘晝夜節(jié)律的一種體現(xiàn)。下丘腦前部的視交叉上核被認為是主要的晝夜節(jié)律鐘，是生物鐘的關鍵調(diào)控點。同步人體的晝夜節(jié)律是通過“授時因子”串聯(lián)的，這些授時因子包括溫度、進食時間、光照、肌肉活動等，其中光照是最重要的“授時因子”[26]。

褪黑素（melatonin， MT）在晝夜節(jié)律調(diào)控中起重要作用[27]，眼壓與血壓在夜間的波動主要受此調(diào)控[28]。有研究顯示，褪黑素的晝夜波動規(guī)律與眼壓波動保持一致，而青光眼患者褪黑素水平普遍降低。成龍[29]通過控制光環(huán)境來觀察新西蘭幼兔晝夜節(jié)律改變對IOP及MT的作用，研究發(fā)現(xiàn)模型組（每天光照/黑暗時間為18 h/6 h）較正常光照組（12 h/12 h）視網(wǎng)膜以及外周血MT顯著降低，且眼壓波形紊亂失去正常節(jié)律，眼壓節(jié)律相位推遲。

ipRGCs是視網(wǎng)膜一種特殊的感光細胞，它對生物節(jié)律、瞳孔調(diào)節(jié)等生理功能發(fā)揮關鍵作用，而高眼壓可能是導致ipRGCs損傷的主要危險因素[30-32]。一項研究分析，正常人視網(wǎng)膜和不同階段青光眼患者視網(wǎng)膜中ipRGCs的表達模式，通過比較石蠟包埋的青光眼供體眼和年齡匹配的正常對照組視網(wǎng)膜中ipRGCs以及RGCs的總細胞計數(shù)來估計人體完整視網(wǎng)膜的ipRGCs密度（細胞計數(shù)/mm2），結果顯示正常眼視網(wǎng)膜和輕度青光眼視網(wǎng)膜ipRGCs表達差異無統(tǒng)計學意義，但重度青光眼視網(wǎng)膜ipRGCs密度明顯減少，剩余ipRGCs 75%出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)核層，該研究首次提出了重度青光眼患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層ipRGCs密度降低的組織學證據(jù)[33]。此外，與夏季相比，冬季青光眼患者白天褪黑素濃度較高，夜間皮質醇濃度較低，且在冬季對照組中白天褪黑素水平與ipRGCs介導的瞳孔反應呈負相關;而對照組中神經(jīng)激素水平無明顯季節(jié)差異，與ipRGCs介導的瞳孔反應無相關性[34]。因此，青光眼患者很大概率存在ipRGCs結構或功能的異常，但其具體機制尚待進一步研究探索。

4 基于“晝夜節(jié)律”理論探討中醫(yī)藥治療青光眼的新思路

在我國，擇時服藥有著悠久的歷史，在中醫(yī)學“因時制宜”的治療原則中也是一個重要組成部分。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出了天地陰陽四時在治療疾病中的重要性，根據(jù)五臟主時節(jié)律來確定治療法則，或擇時服藥如五更服、臨臥服等服藥方案。如在《素問·六元正紀大論篇》中“用寒遠寒，用涼遠涼，用溫遠溫，用熱遠熱”，認為在寒冷季節(jié)用大寒藥、炎熱季節(jié)使用大熱藥必須要慎重，應該依據(jù)四時寒熱對人體的影響用藥。此外，《黃帝內(nèi)經(jīng)素問遺篇·刺法論》載有小金丹，服法為“每日望東（清晨太陽初出時）吸日華氣一口，冰水下一丸，和氣咽之，服十粒”。由于環(huán)境具有時辰節(jié)律，機體的活動隨之發(fā)生變化，藥物效應也具有時間屬性，近似于晝夜節(jié)律性質。

中醫(yī)學將房水歸屬于“神水”范疇，眼中之神水、神膏屬于人體之津。神水清澈清瑩，藏于眼內(nèi)而不可見，輸布于眼外則為潤澤眼球表面的水液。神水稟受于五谷精微滋養(yǎng)，有賴于人體氣血運化，其盛衰變化遵循人體氣血盛衰，津液運化輸布與全身各臟腑功能相關。中醫(yī)學對眼與神水的認識，主要責之于肝、腎兩臟。神水屬津，津血同源，故神水的生成主要賴于五臟的涵養(yǎng)、六腑的運化?！秾徱暚幒つ繛橹翆氄摗分赋觯骸罢嫜?，即肝中升運于目，輕清之血，乃滋目經(jīng)絡之血?！备沃餮?，肝藏之血是滋養(yǎng)眼目的精微物質;肝主疏泄，具有調(diào)暢人體氣機的功能，氣機升降、出入有序，推動氣血津液上輸于目，肝之疏泄有度，則神水輸布順暢。脾主運化，輸精于目，脾主升清，雙目受清輕之氣的滋養(yǎng)而能明視萬物。腎主藏精，“眼之能視，精不可缺”。肝腎同源，肝木得腎水滋養(yǎng)，雙眼方能維持視明功能。《素問·金匱真言論篇》曰：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝。”《素問·五臟生成篇》曰：“肝受血而能視?！薄躲y海精微·序》曰：“焉有母子而能相離者哉！故肝腎之氣充則精彩光明，肝腎之氣乏則昏朦眩暈。”中醫(yī)眼科對于青光眼等疾病的辨證論治中，也常辨證于肝、腎，如“青風內(nèi)障”常見證型有肝郁化火、肝腎陰虛等。

依據(jù)晝夜陽氣消長及臟腑主時規(guī)律，在臟腑氣血旺盛時，擇時用藥補瀉。肝為陰中之陽對應雞鳴至平旦，腎為陰中之陰對應合夜至雞鳴。雞鳴至平旦為肝臟主時，陽氣始升，此時應借自然升發(fā)之氣疏肝理氣。虛證患者須謹候病機，若是陰虛為主，多在空腹、食前服用最佳;若以氣血虧虛為主，則應食后、睡前服用[35]。王育良團隊研究發(fā)現(xiàn)，基于中醫(yī)陰陽鐘理論采用擇時用藥的方式（10：00給予補陽方，22：00給予補陰方），在與模型組相同的光照模式下，中藥組視網(wǎng)膜中MT表達高于模型組，其眼壓節(jié)律與對照組相比相位提前，血液中MT晝夜含量波動和幼兔晝夜眼壓波動與中醫(yī)陰陽鐘理論的晝夜機體內(nèi)陰陽消長規(guī)律存在一致性，該研究為中醫(yī)陰陽理論在眼壓節(jié)律機制研究中提供了方向[36]。肖明等[37]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，閉角型青光眼患者的眼壓于凌晨1：00開始出現(xiàn)晝夜眼壓高峰，如果按照傳統(tǒng)的給藥時間用藥，此時體內(nèi)藥物經(jīng)過較長時間的代謝后，藥物在體內(nèi)的血藥濃度很低;24：00給藥可盡快提高體內(nèi)的血藥濃度，使降眼壓藥物峰效應與晝夜眼壓高峰相對應，這樣有利于對晝夜高峰眼壓的控制;6：00給藥是在眼壓波動的再一個高峰前給予降眼壓藥，可及時降低眼壓，減少眼壓升高后對視功能帶來的損害;15：00給藥可維持白天有效的血藥濃度。

5 討論與展望

目前，高眼壓仍是造成青光眼性視神經(jīng)損害的唯一被確認的危險因素，控制眼壓是治療青光眼的較為主流的治療方法[38]。越來越多的證據(jù)提示，眼壓波動也是青光眼疾病進展的重要因素之一，而子午流注理論與青光眼的晝夜節(jié)律息息相關，在臨床診斷與治療方面提出了新概念。目前，24小時眼壓測量與子午流注理論不謀而合，其可以更準確的反映患者的眼壓波動水平，有效提高青光眼等相關疾病眼壓的高峰及其波動的檢出率，提高臨床診療的正確率與效率[39]。同時，可以依據(jù)24小時眼壓的波動，通過不同的時間節(jié)點給藥，進一步控制眼壓的變化，減少眼壓波動帶來的視神經(jīng)損傷。

本文從《黃帝內(nèi)經(jīng)》所論子午流注理論的角度出發(fā)，以晝夜節(jié)律為切入點，探討了人體的晝夜節(jié)律反應于眼壓的波動狀態(tài)，表明了眼壓生理性波動與病理性波動均與臟腑、經(jīng)絡功能相關。青光眼患者在出現(xiàn)病理性眼壓波動時，影響因素較多，單一的微觀物質無法解釋，同時也不能通過單一的臟腑來辨證論治，而應該整體辨證、分經(jīng)絡辨證、分臟腑辨證來達到整體觀念。通過研究眼壓波動與子午流注的相關性，可以為中醫(yī)診治青光眼提供更多的理論依據(jù)，為臨床用藥提供新思路，有助于實現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學與中醫(yī)學的相互補充和支持，推動中西醫(yī)結合眼科學的發(fā)展。

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〔基金項目〕國家自然科學基金面上項目（82274588）;湖南省自然科學基金項目（2024JJ6348）;湖南省中醫(yī)藥科研課題（B2023093，D2022045）;湖南中醫(yī)藥大學揭榜掛帥科研項目（2022XJJB003）;湖南中醫(yī)藥大學本科生科研創(chuàng)新基金項目（2023BKS165）;湖南中醫(yī)藥大學本科生科研創(chuàng)新基金項目（2023BKS166）。

〔通信作者〕*彭" 俊，男，博士，助理研究員，E-mail：154451101@qq.com;彭清華，男，博士，二級教授，博士研究生導師，E-mail：pqh410007@126.com。