【摘 要】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、全身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來研究發(fā)現(xiàn)RA的發(fā)生與氧化應(yīng)激有關(guān)，故氧化應(yīng)激可能是其發(fā)病機(jī)制之一。研究表明中藥抗氧化防治RA具有多層次、多靶點(diǎn)、安全性高、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。本文基于氧化應(yīng)激機(jī)制對(duì)中藥防治RA現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，歸納分析其主要作用機(jī)制的相關(guān)因子和通路，旨在為其臨床研究提供理論支撐并為其基礎(chǔ)研究提供參考方向。

【關(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中藥

【中圖分類號(hào)】R593.22 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-26

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病[1]?；静±肀憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳生成，關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞逐步發(fā)生，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和部分功能喪失。隨著社會(huì)的發(fā)展和人類生活水平的提高，RA的發(fā)病率正在逐年增加。它可發(fā)生于任何年齡，35～50歲發(fā)病居多，女性患者發(fā)病率2～3倍于男性患者，中國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%。目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，在遺傳、感染、環(huán)境等多因素綜合作用下，自身免疫反應(yīng)引起的免疫損傷和修復(fù)是RA發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)[1]。

RA屬于中醫(yī)“痹癥”“尪痹”等范疇。其病因病機(jī)以脾胃失調(diào)為本，濕熱痹阻為標(biāo)。近年來，已有研究證實(shí)，機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞損傷，T細(xì)胞亞群減少，以及機(jī)體的免疫應(yīng)答改變，都與產(chǎn)生過量的自由基有關(guān)[2]。提示氧化應(yīng)激機(jī)制與RA的病理及發(fā)病關(guān)系密切?，F(xiàn)階段，RA已成為臨床難治性疾病之一，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑為主，旨在控制炎癥，調(diào)節(jié)免疫功能，緩解關(guān)節(jié)癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但不良反應(yīng)較大，且部分患者臨床療效不佳[3]。文獻(xiàn)調(diào)查表明，中藥以氧化應(yīng)激為切入點(diǎn)，具有多層次、多靶點(diǎn)、高安全性等優(yōu)勢(shì)[4]。本文對(duì)近幾年有關(guān)中藥防治 RA的文獻(xiàn)進(jìn)行了整理和歸納，以期為RA的診斷和治療提供借鑒。

1 氧化應(yīng)激概述

氧化應(yīng)激，是指由于機(jī)體氧化及抗氧化系統(tǒng)平衡受到破壞并趨向于氧化狀態(tài)的自由基對(duì)機(jī)體的消極作用。當(dāng)有害因素刺激機(jī)體時(shí)，上述平衡狀態(tài)遭到破壞，活性氧（reactiveoxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的產(chǎn)生異常增加。生理狀態(tài)下，適量的ROS可促進(jìn)免疫、修復(fù)和抵御微生物感染等，同時(shí)ROS濃度超過抗氧化保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)會(huì)直接攻擊核酸、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜上脂質(zhì)等生物大分子最終引起細(xì)胞凋亡、壞死等。機(jī)體的抗氧化劑則是指能清除自由基和抑制細(xì)胞氧化的物質(zhì)，包括酶系的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx），非酶系的還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）、維生素A/C/E等，均能下調(diào)ROS的產(chǎn)生量。當(dāng)抗氧化劑活性減少或ROS產(chǎn)生超過抗氧化劑能力時(shí)，就會(huì)引起氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激，造成組織損傷[5]。

2 氧化應(yīng)激在RA病程中的作用

2.1 氧化應(yīng)激調(diào)控RA的作用機(jī)制

RA發(fā)病時(shí)其關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、軟骨炎性增生、骨質(zhì)破壞、滑膜腔呈現(xiàn)明顯缺氧狀態(tài)。ROS作為信號(hào)分子，激活細(xì)胞內(nèi)外多條信號(hào)傳導(dǎo)通路而導(dǎo)致組織損傷、炎癥與纖維化，同時(shí)細(xì)胞代謝過程產(chǎn)生的過多的ROS，RNS及其他有害自由基，引發(fā)惡性循環(huán)并誘導(dǎo)嚴(yán)重氧化應(yīng)激發(fā)生[6]。而自由基在RA滑膜炎性反應(yīng)及骨質(zhì)破壞中，存在多個(gè)層面的效應(yīng)，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞損傷，進(jìn)而加劇RA 的發(fā)病。因此，RA中氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)互為因果[7]。

大量證據(jù)表明，ROS和RNS在RA發(fā)病過程中通過影響關(guān)節(jié)軟骨及軟骨細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致其病理改變。RA的關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境的主要成分有巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）等，它們通過激活NADPH氧化酶途徑產(chǎn)生大量的ROS，ROS水平過度升高通過機(jī)體脂質(zhì)過氧化途徑誘導(dǎo)組織細(xì)胞損傷，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。機(jī)體在生理狀態(tài)下所具有的天然酶系統(tǒng)SOD、CAT和GSH-Px協(xié)同作用以消除自由基。其中SOD活力情況可反映機(jī)體清除氧自由基的能力，其紊亂可使得機(jī)體抗氧化能力減弱，加重組織損傷，CAT和GSH-Px主要是發(fā)揮清除氧自由基的前體或脂質(zhì)過氧化物的作用[8]。丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，在病理狀態(tài)下MDA含量可以代表脂質(zhì)過氧化（lipid peroxide，LPO）含量，LPO含量既能反映自由基生成的強(qiáng)弱，還能反映機(jī)體損傷程度，二者含量均能反映體內(nèi)氧自由基的代謝水平[9]。當(dāng)ROS水平過高時(shí)，體內(nèi)不能被及時(shí)代謝的MDA會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷。此外，RA還伴隨著體內(nèi)抗氧化功能降低，殘留的氧自由基可通過誘導(dǎo)關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷。

2.2 氧化應(yīng)激調(diào)控RA的相關(guān)因子及信號(hào)通路

查閱文獻(xiàn)并整理得知，氧化應(yīng)激調(diào)控RA 是通過多靶點(diǎn)、多途徑進(jìn)行的，因此總結(jié)氧化應(yīng)激調(diào)控RA所干預(yù)相關(guān)的因子和通路如下。見表1。

Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)傳導(dǎo)通路即Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（kelch-like ech-associated protein 1，Keap1）-核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號(hào)傳導(dǎo)通路，主要作用是抗炎和抗氧化。Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)傳導(dǎo)通路是由Keap1、Nrf2和ARE作為核心分子在活化的轉(zhuǎn)錄下游表達(dá)各種抗氧化基因，RA病程中氧化應(yīng)激激活該通路，致其下游調(diào)控的SOD、醌氧化還原酶1（quinone oxi?doreductase 1，NQO1）、血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）及γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine syn?thetase，γ-GCS）等靶基因參與抗炎、軟骨代謝和免疫調(diào)控、細(xì)胞凋亡和自噬過程影響機(jī)體ROS濃度并調(diào)控RA患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平[10-11]。

AMPK-FoxO3a-MnSOD 信號(hào)通路，腺苷酸活化蛋白激酶（amp-activated protein kinase，AMPK）是細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵蛋白激酶，其活化可降低ROS的積累，在保護(hù)成骨細(xì)胞抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用[12]；FOXO3a（forkhead box-O3，F(xiàn)OXO3a）作為AMPK的直接下游靶點(diǎn)在細(xì)胞分化、增殖、代謝、凋亡及氧化應(yīng)激中有著重要作用[13]；錳超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）為內(nèi)源性抗氧化蛋白，是SOD的一種類型，AMPK活化能使MnSOD的升高，在FOXO3a誘導(dǎo)下可提高細(xì)胞抗氧化能力并調(diào)控其免受氧化應(yīng)激損傷的能力[14]。RA患者出現(xiàn)的氧化應(yīng)激引發(fā)該通路的異常表達(dá)，可能由于機(jī)體免疫炎癥刺激AMPK/FOXO3a的異常抑制，并調(diào)控下游靶基因MnSOD的抑制[15]。

PI3K/AKT 信號(hào)通路，其中磷脂酰肌醇-3-激酶（phos?phoinositide-3-kinase，PI3K）是一類特異性磷脂酰肌醇物質(zhì)的激酶，蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K途徑的中心介質(zhì)，具有多個(gè)下游效應(yīng)子，影響細(xì)胞的關(guān)鍵過程。近年來一些研究已證實(shí)PI3K/Akt通路參與RA成纖維樣滑膜細(xì)胞的異常增殖及滑膜炎癥，還可影響破骨細(xì)胞形成及分化，氧化應(yīng)激等使RA病情惡化[16]。Hu SN 等[17]研究證實(shí)PI3K/Akt 信號(hào)通路通過調(diào)控Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)軸中Keap1和Nrf2的解離，促使Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)上調(diào)抗氧化劑HO-1的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。RA病程中，氧化應(yīng)激激活該通路的表達(dá)，促進(jìn)其下游抗氧化因子調(diào)控RA的氧化應(yīng)激狀態(tài)。

3 單味中藥有效成分及單味中藥干預(yù)氧化應(yīng)激治療RA

3.1 單味中藥有效成分

現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)大黃素可通過抗增殖和抗炎達(dá)到治療RA的目的[18]，成鼎文等[19]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可增加脊髓Nrf2表達(dá)及降低環(huán)氧化酶-2（cycloxygenase，COX-2）表達(dá)，從而證實(shí)了大黃素減輕RA的作用機(jī)理為抑制脊髓炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。姜黃素為姜黃提取色素，抗炎止痛作用效果良好，近年來已被廣泛應(yīng)用于RA[20]。Bisset S等[21]發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過降低MDA和XO水平，提高SOD、CAT和GSH水平改善抗氧化狀態(tài)，以緩解RA的嚴(yán)重程度。葛根素是從傳統(tǒng)中藥葛根中提取而成，具有抗氧化、抗炎等活性。Xiao C等[22]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)葛根素在體內(nèi)外均可提高SOD活性，降低MDA水平，同時(shí)提高體內(nèi)GSH-PX活性和抗氧化能力，表明了葛根素在RA治療中的潛在價(jià)值。阿魏酸是中藥當(dāng)歸和川芎的主要成分，具有抗氧化的藥理作用[23]。Zhang JL等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸能逆轉(zhuǎn)抗氧化因子的水平，減少ROS、MDA的生成，提高SOD、GSH和CAT的水平同時(shí)增加Nrf2蛋白的表達(dá)。表明阿魏酸治療RA的潛在作用。桔梗皂苷是桔梗提取物的主要成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有一定抗氧化作用。楊欣和王樂[25]用桔梗提取物干預(yù)RA模型大鼠，可調(diào)控大鼠MDA、SOD、GSH-Px水平，從而提高RA大鼠抗氧化能力，減輕組織損傷，提示桔梗提取物治療RA的潛在可能性。肉桂醛是一種從肉桂樹皮中分離得到的具有抗炎、抗菌、抗突變及抗氧化等多種生物活性的化合物，Mateen S等[26]研究了肉桂醛對(duì)RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralblood mononuclear cell，PBMC）的抗炎和抗氧化作用，最后證明肉桂醛和可有效抑制RA 患者PBMC培養(yǎng)物分泌促炎細(xì)胞因子，不僅減少了ROS和RNS的形成，同時(shí)還減少了脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷。

3.2 單味中藥

一些研究表明，單味中藥基于氧化應(yīng)激可以有效防治RA。杜仲，藥用歷史悠久，歷代在痹癥治療中被廣泛應(yīng)用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，杜仲的葉片和雄花與杜仲的皮功效相近，都具有類似的消炎鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)功能。此外，杜仲皮提取物還能夠?qū)A大鼠模型的滑膜細(xì)胞增殖產(chǎn)生明顯的抑制作用，同時(shí)還能降低血清與組織中的炎性細(xì)胞因子，比如TNF-α和IL-1β的含量，從而緩解對(duì)軟骨和骨的破壞[27]。邢蘊(yùn)蘊(yùn)等[28]研究發(fā)現(xiàn)杜仲皮提取物可升高RA大鼠血清SOD的水平；杜仲葉可抑制血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）和MDA的水平，杜仲雄花既可降低大鼠血清中NO和MDA的含量，又有升高SOD 活性的作用，三者在不同程度上抑制RA的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而緩解RA病情。鐵線蓮（Magnoflo?rine，MAG），即中國(guó)的威靈仙，被《中國(guó)藥典》確定為中藥威靈仙的標(biāo)準(zhǔn)來源品種。近幾年鐵線蓮的抗炎、抗氧化等作用引起廣泛關(guān)注。Shen Y等[29]通過研究證實(shí)了MAG抗RA的作用是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和炎癥相關(guān)因子的釋放以及可能與Nrf2的上調(diào)有關(guān)。他們還證明了MAG通過部分抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)軸并增強(qiáng)Keap1-Nrf2/HO-1信號(hào)通路而表現(xiàn)出抗RA作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪具有抗炎，抗氧化等藥理作用[30]。Xu TF等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能升高SOD活性，降低MDA水平以證明黃芪的抗氧化作用，緩解RA的嚴(yán)重程度。

綜上所述，單味中藥及有效成分從氧化應(yīng)激角度出發(fā)治療RA方面，能從抗氧化、抗炎、抗增殖等不同角度針對(duì)ROS的產(chǎn)生和ROS清除之間的平衡以改善RA的病理狀態(tài)，但沒有對(duì)單味中藥及有效成分進(jìn)行諸如清熱祛濕類藥分類，這有待進(jìn)一步探究，以更好地與中醫(yī)辨證論治相結(jié)合，加深臨床推廣程度。見表2。

4 中藥復(fù)方及中成藥干預(yù)氧化應(yīng)激治療RA

4.1 中藥復(fù)方

烏頭湯，為《金匱要略》所載，有扶正祛邪、祛寒除濕、利達(dá)關(guān)節(jié)之效，為治療痹證之經(jīng)方，臨床上被廣泛用于RA的治療。尤其在緩解疼痛、腫脹方面療效顯著。Mao X等[32]研究發(fā)現(xiàn)烏頭湯可以通過提高SOD、GSH-Px水平及降低RA大鼠血清中MDA水平等途徑發(fā)揮抗氧化作用。益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方，為高明利教授立足經(jīng)典、結(jié)合臨床、汲取經(jīng)驗(yàn)而立，已有臨床觀察及研究證明其療效。張博綸等[33]認(rèn)為益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方通過干預(yù) RA的細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、骨代謝等病理生理過程，實(shí)現(xiàn)治療RA的作用。β-胡蘿卜素作為益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方的主要有效成分之一，被研究表明其有效地減輕了RA患者外周血單核淋巴細(xì)胞（peripheral blood mono?nuclear lymphocytes，PBML）的氧化應(yīng)激反應(yīng)[34]。獨(dú)活寄生湯，出自《備急千金要方》，具有祛風(fēng)止痛、補(bǔ)益肝腎氣血之效，臨床上治療RA療效明顯[35]。高曉鵬和魯貴生[36]研究表明獨(dú)活寄生湯治療RA 的機(jī)制與其抗氧化作用有關(guān)，激活Nrf2/HO-1信號(hào)途徑，促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而促進(jìn)抗氧化物質(zhì)HO-1基因表達(dá)和蛋白合成。二妙散，首載于《世醫(yī)得效方》，功效為清熱化濕、祛風(fēng)宣痹，臨床應(yīng)用于RA已經(jīng)取得較好療效。實(shí)驗(yàn)研究方面趙雨薇等[37]提出二妙散主要通過抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮其作用。Huang YT等[38]發(fā)現(xiàn)二妙散治療RA的機(jī)制是降低RA大鼠中的MDA 水平，提高抗氧化物酶水平以改善關(guān)節(jié)組織損傷狀態(tài)。

綜合以上，臨床上中藥復(fù)方治療RA應(yīng)用廣泛，療效顯著，不良反應(yīng)小，但基于氧化應(yīng)激的中藥復(fù)方較少，且一些臨床數(shù)據(jù)缺乏有力的理論支撐，作用機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。

4.2 中成藥

黃芩清熱除痹膠囊，組成為黃芩、梔子、薏苡仁、桃仁、威靈仙五味中藥，五者配合共奏健脾化濕、清熱通絡(luò)之效。臨床上用于治療RA已有較好效果。其主要成分黃芩素、黃芩苷和梔子中含有的糖蛋白能都有很好的清除氧自由基的能力，而桃仁多糖、威靈仙多糖則可以提高SOD和GSH-Px的活性，減少 MDA的產(chǎn)生。郭錦晨等[39]研究發(fā)現(xiàn)黃芩清熱除痹膠囊能夠降低RA患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，這與其調(diào)控炎性細(xì)胞因子及氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡有關(guān)，并在上調(diào)PPAR-γ/CD36/MnSOD軸表達(dá)的同時(shí)起到抗氧化、抗炎抗免疫作用。四妙丸，源于清代醫(yī)家張秉成所著《成方便讀》，由黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁四味藥組成，四藥相伍奏清熱利濕之效，臨床上廣泛應(yīng)用于RA等疾病，療效明顯[40]。沈盼等[41]研究發(fā)現(xiàn)四妙丸具有治療RA大鼠的作用，其主要抑制髓過氧化物酶和MDA水平及提高SOD活性和過氧化氫酶活性。并使TNF-α、IL-6在滑膜組織中的表達(dá)水平下降，以此推測(cè)其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1/PTEN通路介導(dǎo)的抗氧化和抗炎作用有關(guān)。

綜上，臨床上用于治療RA的中成藥和中藥復(fù)方多局限于臨床觀察研究，且基于氧化應(yīng)激等機(jī)制研究較少，缺乏更確切的治療RA的作用靶點(diǎn)，這也許可以作為以后臨床研究和基礎(chǔ)研究的一個(gè)方向?qū)ζ渖钊胙芯浚云跒榕R床RA的防治提供更多理論依據(jù)和參考。見表3。

5 結(jié)語與展望

RA的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，然而近年來的諸多證據(jù)顯示氧化應(yīng)激與RA的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，針對(duì)氧化應(yīng)激損傷對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的影響非常重要。在當(dāng)今社會(huì)中，受生活水平及生活環(huán)境等因素影響，RA患者數(shù)量不斷增加，患者承受病痛及經(jīng)濟(jì)壓力，臨床工作者也面臨提高患者生命質(zhì)量等諸多問題。目前，尚無根治方法，西醫(yī)對(duì)RA的治療多為非甾體消炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥和生物制劑，但無法避免其副作用引起的不良反應(yīng)。而中醫(yī)在治療RA方面，歷史悠久、安全性高且不良反應(yīng)少?；谘趸瘧?yīng)激中藥防治RA有多層次、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，通過改善RA氧化應(yīng)激狀態(tài)來預(yù)防和治療RA，在臨床治療中具有潛在意義。但目前的臨床研究多局限于檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)，對(duì)于相關(guān)信號(hào)通路及其上下游目標(biāo)因子的機(jī)制研究相對(duì)薄弱。除此之外，單味中藥及其有效成分的抗氧化研究比較分散，沒有從宏觀層面的諸如祛風(fēng)除濕類藥、清熱利濕類藥的系統(tǒng)研究。中藥復(fù)方和中成藥方面基于氧化應(yīng)激途徑的研究少，臨床缺乏理論數(shù)據(jù)的支撐。綜上所述，基于氧化應(yīng)激防治RA的中藥研究還需進(jìn)一步深入，以期深入研究中藥防治RA的作用機(jī)制，加深臨床推廣程度，減輕RA患者痛苦。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）