【摘 要】目的：構(gòu)建新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）患兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（bron?chopulmonary dysplasia，BPD）的Nomogram 預(yù)測模型，并評估其應(yīng)用價值。方法：收集2019年9月至2023年6月贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NRDS患兒378例，依據(jù)是否發(fā)生BPD分成單純NRDS組（n=271）與NRDS合并BPD組（n=107），選取與NRDS患兒BPD發(fā)病風(fēng)險有關(guān)的高危因素，通過套索回歸分析（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）的方法優(yōu)化NRDS患兒發(fā)生BPD 風(fēng)險預(yù)測模型的指標(biāo)，最終縮減為4個與NRDS患兒BPD發(fā)病高度相關(guān)的指標(biāo)，分別是：胎齡、出生體質(zhì)量、持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）時間、有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）時間；對這4個指標(biāo)列入多因素logistic回歸分析，采用R軟件構(gòu)建NRDS患兒發(fā)生BPD的Nomogram預(yù)測模型。對該列線圖模型的內(nèi)部驗證采用Bootstrap方法，使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估該列線圖的區(qū)分度、校準(zhǔn)曲線評估其預(yù)測的準(zhǔn)確度。結(jié)果：logistic回歸分析結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量［比值比（odds ratio，OR）=0.998，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）=0.997～0.999］、CPAP時間（OR=1.128，95%CI=1.093～1.164）、IMV時間（OR=1.121，95%CI=1.056～1.090）是NRDS患兒發(fā)生BPD的獨立危險因素（Plt;0.05）。繪制ROC曲線與校準(zhǔn)曲線：ROC曲線下面積（area under curve，AUC）=0.906（95%CI=0.877～0.938）；通過Bootstrap方法對樣本進(jìn)行1 000次重抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗證AUC=0.904（95%CI=0.807～1.000），本研究在校準(zhǔn)曲線中顯示具有良好的一致性。結(jié)論：通過多因素logistic回歸分析篩選出出生體質(zhì)量、CPAP時間、IMV時間是NRDS患兒發(fā)生BPD的獨立危險因素，并成功構(gòu)建NRDS患兒發(fā)生BPD的Nomogram預(yù)測模型。

【關(guān)鍵詞】新生兒呼吸窘迫綜合征；支氣管肺發(fā)育不良；危險因素；Nomogram預(yù)測模型

【中圖分類號】R722.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-08-02

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）是因肺表面活性物質(zhì)（pul?monary surfactant，PS）缺乏所致，以生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并進(jìn)行性加重為特征的臨床綜合征。輔助生殖技術(shù)和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensivecare unit，NICU）診療技術(shù)的進(jìn)步，減輕了NRDS 的嚴(yán)重程度，提升了NRDS的救治成功率，但NRDS仍然是威脅早產(chǎn)兒生命健康的首要疾病，病死率達(dá)30%[1]。NRDS患兒常需進(jìn)行機(jī)械通氣，更易損傷未成熟的支氣管和肺泡，導(dǎo)致肺發(fā)育停滯及氣道重塑，最終進(jìn)展為危及生命的并發(fā)癥如支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）[2]。據(jù)報道，極早產(chǎn)兒BPD的全球發(fā)病率在10%～89%[3]，并可能呈上升趨勢[4]。患有BPD 的早產(chǎn)兒繼發(fā)哮喘的風(fēng)險顯著增加[5]，晚年易患慢性阻塞性肺疾病[6]，并且與死亡率、神經(jīng)發(fā)育障礙、醫(yī)療費用增加有關(guān)[7]。目前臨床尚無治療NRDS患兒并發(fā)BPD的特效方案，臨床預(yù)防也以經(jīng)驗性治療及護(hù)理為主，效果較為局限[8]。國內(nèi)對NRDS患兒發(fā)生BPD多集中在危險因素調(diào)查，風(fēng)險預(yù)測模型的研究較少，本研究通過分析NRDS患兒發(fā)生BPD的影響因素，構(gòu)建NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險預(yù)測模型，可為臨床醫(yī)護(hù)人員早期識別BPD并提供預(yù)防措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將2019年9月至2023年6月出生并于生后24 h 內(nèi)轉(zhuǎn)入贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院NICU，確診NRDS的患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒監(jiān)護(hù)人知情同意；②入院時間lt;24 h；③符合NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間未確診BPD前死亡、放棄治療或自動出院；②遺傳代謝性疾病及嚴(yán)重先天性畸形疾病造成氧依賴；③臨床資料欠完善。

符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)、無任一項排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒再按照BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為單純NRDS組及NRDS合并BPD組。

NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用新生兒學(xué)》（第4版）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病史：生后6～12 h內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難。②臨床表現(xiàn)：生后不久出現(xiàn)呼吸急促，呼吸頻率gt;60次/min，呼氣性呻吟，吸氣時三凹征，繼而出現(xiàn)呼吸不規(guī)則、呼吸暫停、青紫和呼吸衰竭；③X線胸片：提示有毛玻璃樣改變及支氣管充氣征[9]。

BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Devel?opment，NICHD）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：生后任何形式氧依賴[吸入氧濃度（FiO2）gt;21%]超過28 d的新生兒[10]。

1.2 方法

臨床資料收集包括：①患兒的基礎(chǔ)臨床特征，包括：胎齡、性別、出生體質(zhì)量、是否多胎、出生方式、1 min及5 minApgar評分；②治療方式，主要是氣管插管次數(shù)、持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）時間、有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）時間；③入院后相關(guān)檢驗指標(biāo)：C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglo?bin，HB）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白、PH值、氧分壓、二氧化碳分壓、全血剩余堿、乳酸、肌酐；④住院期間相關(guān)并發(fā)癥，包括：新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing colitis enteritis，NEC）、肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）、顱內(nèi)出血、低蛋白血癥、新生兒窒息、肺出血、膿毒血癥、氣胸；⑤患兒母親孕期的臨床資料，包括妊娠糖尿?。╣estational diabetes，GD）、胎膜早破、羊水污染。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析均使用R語言軟件（版本4.3.0）進(jìn)行分析處理，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t 檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[Md（P25，P75）]表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料用率、構(gòu)成比等形式表達(dá)，組間比較應(yīng)用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較。單因素分析得到具有統(tǒng)計學(xué)差異的變量（Plt;0.05）。采用R軟件加載corrplot包，對變量進(jìn)行相關(guān)性分析，繪制相關(guān)性熱圖，相關(guān)系數(shù)絕對值在0.3以下，認(rèn)為沒有相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)在0.3～0.8，認(rèn)為有相關(guān)性，大于0.8有強(qiáng)相關(guān)性并進(jìn)行顯著性檢驗。通過R語言加載Matrix和glmnet包，利用套索回歸分析（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）優(yōu)化篩選，對篩選得到的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，最后得到構(gòu)建預(yù)測NRDS患兒BPD發(fā)病概率模型的獨立高危因素。通過R語言加載rms包，運用Nomogram函數(shù)將預(yù)測因子進(jìn)行整合，轉(zhuǎn)化為可視化的預(yù)測NRDS患兒發(fā)生BPD的Nomogram 預(yù)測模型。通過加載car、tcltk、pROC以及glm包，使用Bootstrap方法對樣本進(jìn)行1 000次重抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗證。通過R語言加載rms包，使用calibrate函數(shù)構(gòu)建預(yù)測BPD發(fā)病風(fēng)險的列線圖校準(zhǔn)圖來評估該列線圖的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 NRDS患兒發(fā)生BPD的單因素分析

本研究共收集單純NRDS組271例，NRDS合并BPD組107例，共378例。2組患者在各指標(biāo)上的差異檢驗結(jié)果見表1。其中氣管插管次數(shù)、低蛋白血癥、新生兒窒息、出生方式、PH值、氧分壓、二氧化碳分壓、1 min Apgar評分、5 minApgar評分、出生體質(zhì)量、胎齡、CPAP時間、IMV時間、WBC、肌酐、白蛋白的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖1所示，顯示不同變量間的相關(guān)性。圖2和圖3顯示變量的預(yù)測效能尚可。

2.2 LASSO回歸篩選預(yù)測NRDS患兒發(fā)生BPD風(fēng)險的高危因素指標(biāo)

如圖4所示，隨著參數(shù)log λ的不斷增大，回歸系數(shù)不斷收斂，最終收斂為0。如圖5所示，右邊虛線為λ1.se，對應(yīng)的變量數(shù)量是4，意思是λ min 右側(cè)的1 個標(biāo)準(zhǔn)誤。在該λ取值下，構(gòu)建模型的擬合效果也很好，同時納入方程的變量更少，模型更簡單。最終縮減為4 個與NRDS 發(fā)生BPD相關(guān)的高危因素，分別是：胎齡、出生體質(zhì)量、CPAP 時間、IMV時間。

2.3 多因素logistic回歸分析

將LASSO回歸篩選得到的4個高危因素進(jìn)行多因素lo?gistic回歸分析。如下表2所示，胎齡因素對模型的構(gòu)建無統(tǒng)計學(xué)意義，予以排除；而出生體質(zhì)量（OR=0.998，95%CI=0.997～0.999，P=0.001）、CPAP 時間（OR=1.128，95%CI=1.093～1.164，P=0.000）、IMV 時間（OR=1.121，95%CI=1.056～1.090，P=0.000）是NRDS患兒發(fā)生BPD的獨立高危因素。

2.4 構(gòu)建NRDS患兒BPD發(fā)病風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型

通過多元logistic回歸得到出生體質(zhì)量、CPAP時間、IMV時間作為預(yù)測NRDS 患兒BPD 發(fā)病風(fēng)險的因子（如圖6 所示）。每個變量在相應(yīng)的線段上的刻度代表它的取值范圍，每個變量在不同取值下對應(yīng)1個單項分?jǐn)?shù)，將各個變量的單項分?jǐn)?shù)相加后得到總分，總分可對應(yīng)BPD的發(fā)生概率。如出生體質(zhì)量1 500 g 對應(yīng)62 分，CPAP 時間15 d 對應(yīng)20 分，IMV 時間20 d 對應(yīng)25 分，總分得107 分，對應(yīng)BPD 發(fā)病風(fēng)險70%。

2.5 內(nèi)部驗證評估NRDS 患兒BPD 發(fā)病風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型的區(qū)分度

如圖7所示，對模型進(jìn)行受試者工作特征曲線（receiveroperating characteristic curve，ROC）分析，其曲線下面積（areaunder curve，AUC）=0.906（95%CI=0.877～0.938）。使用Boot?strap方法對樣本進(jìn)行1 000次重抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗證，其AUC=0.90（95%CI=0.807～1.000）。表明該模型具有較好的區(qū)分度。

2.6 評估NRDS患兒BPD 發(fā)病風(fēng)險的Nomogram 預(yù)測模型的準(zhǔn)確度

如圖8所示，建立校準(zhǔn)曲線對模型進(jìn)行準(zhǔn)確度評價。圖中橫軸表示預(yù)測BPD發(fā)生的概率，縱軸表示實際BPD發(fā)生的概率，對角線代表完美的理想模型曲線，以虛線表示，實線部分代表本預(yù)測模型。實線與虛線之間的擬合越接近，則說明該預(yù)測模型效果較好。本模型具有良好的準(zhǔn)確度。

3 討 論

Nomogram預(yù)測模型是統(tǒng)計學(xué)上的一種圖形數(shù)學(xué)模型，是一種基于回歸預(yù)測的可視化展示，已廣泛用于各種疾病的診斷以及預(yù)后的預(yù)測[11]。目前國內(nèi)外已經(jīng)開展了關(guān)于BPD 風(fēng)險預(yù)測模型的研究[12-13]。這些預(yù)測模型的應(yīng)用，在一定程度上促進(jìn)了醫(yī)務(wù)工作者早期識別急危重癥的發(fā)生，具有一定的臨床價值。然而，部分預(yù)測模型的預(yù)測指標(biāo)不易獲取，適用性有待進(jìn)一步評估。NRDS是一種危重急癥，NRDS 患兒BPD 的患病率為14%～29%，一旦發(fā)生NRDS，病死率極高[14]。對于NRDS 患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險預(yù)測模型研究較少，因此，本研究建立了NRDS患兒BPD發(fā)病風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型，最終的模型納入3個變量：出生體質(zhì)量、CPAP時間、IMV時間。模型的預(yù)測因子在臨床上容易獲得，方便醫(yī)務(wù)人員早期識別BPD高風(fēng)險的NRDS患兒，有一定的臨床意義，模型也具有良好的區(qū)分度、準(zhǔn)確度。

肺的發(fā)育包括解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育、生理生化功能等多方面，主要經(jīng)歷胚胎期、假腺體期、小管期、囊泡期以及次級隔膜在肺泡期分隔囊泡的階段，各個分期相互配合，多細(xì)胞活動相互協(xié)調(diào)，共同促進(jìn)復(fù)雜生命體的形成[15]。低出生體質(zhì)量兒的肺發(fā)育往往不成熟，如果由于早產(chǎn)的原因，肺的發(fā)育處于假腺管期，遠(yuǎn)端上皮原始細(xì)胞不能繼續(xù)分支形成導(dǎo)氣部，此后無法進(jìn)入肺泡分化期，阻礙正常的肺泡上皮祖細(xì)胞分化為I型和Ⅱ型上皮細(xì)胞，原發(fā)性的PS分泌不足，無法有效降低肺泡表面張力，肺泡和間質(zhì)明顯水腫，肺透明膜形成，容易形成肺不張甚至廣泛的肺氣腫，支氣管黏膜的壞死和修復(fù)使氣道充滿細(xì)胞碎片，最終造成肺纖維化的發(fā)生。肺發(fā)育不成熟成為BPD發(fā)病機(jī)制中重要的因素之一。有學(xué)者表明，低出生體質(zhì)量兒發(fā)生NEC、BPD等并發(fā)癥的風(fēng)險明顯更高，這些患兒因此而死亡的幾率大大增加[16]。本研究的結(jié)果表明，出生體質(zhì)量低的NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險更大，這與先前的研究結(jié)果一致。在肺發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上，由于接受長時間的氧療及機(jī)械輔助通氣，肺部炎癥應(yīng)激反應(yīng)帶來的氧中毒、氣壓傷、容量傷以及各種大量結(jié)構(gòu)簡單的肺泡形成，造成肺微血管的發(fā)育受阻或停滯，肺血管的生成異常及肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)的受損等都增加低出生體質(zhì)量兒BPD 的發(fā)生風(fēng)險[17]。近年來低出生體質(zhì)量兒的比例呈增長趨勢，相關(guān)研究表明，低出生體質(zhì)量是BPD發(fā)生的高危因素之一，符合本研究的觀點[18]。部分低出生體質(zhì)量患兒因無法協(xié)調(diào)吸吮和吞咽功能，常需要留置胃管進(jìn)行鼻飼或進(jìn)行靜脈高營養(yǎng)的治療，尤其是其各臟器的器官發(fā)育和功能并未成熟，適應(yīng)外界環(huán)境的能力差，容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，導(dǎo)致多器官功能不全、抵抗力低下等健康問題[19]。本研究的結(jié)果表明，注重低出生體質(zhì)量患兒的管理，尤其是低出生體質(zhì)量的NRDS患兒的管理，有助于預(yù)防BPD的發(fā)生。此外，有學(xué)者表明，與標(biāo)準(zhǔn)NICU護(hù)理相比，對低出生體質(zhì)量兒適當(dāng)增加家庭參與的護(hù)理可提高體重追趕速度、神經(jīng)行為檢查得分、主要或完全母乳攝入量，并降低BPD 的發(fā)生[20]。因此，應(yīng)重視患兒出生早期腸內(nèi)營養(yǎng)時機(jī)及腸外營養(yǎng)技術(shù)的普及和成熟，根據(jù)相應(yīng)的胎齡、出生體質(zhì)量、肺部病理情況決定最適合于低出生體質(zhì)量的NRDS患兒的治療護(hù)理策略。

近年來，無創(chuàng)呼吸支持越來越多地用于代替插管呼吸機(jī)支持來治療新生兒疾病，特別是對于有BPD風(fēng)險的極低出生體質(zhì)量嬰兒，非侵入性支持的最佳方法和模式仍然不確定[21]。CPAP是NRDS患兒推薦的一線防治方法，通過使氣道持續(xù)保持正壓，改善氧合并穩(wěn)定肺泡以減少PS消耗，減輕上氣道和小氣道塌陷，改善通氣/血流比值，達(dá)到增加呼吸驅(qū)動、減少呼吸做功的目的[22]。然而，胎齡較早的NRDS患兒肺發(fā)育尚處于早期，肺泡化及肺血管形成明顯受阻，原本應(yīng)該在宮內(nèi)發(fā)育成熟的肺離開適宜發(fā)育的微環(huán)境，各種免疫和炎癥細(xì)胞與肺實質(zhì)細(xì)胞間的信號通路發(fā)生改變，感染、機(jī)械輔助通氣等外在誘因的共同作用使NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險增加[23]。在NRDS患兒應(yīng)用CPAP時，若鼻塞固定長時間壓迫局部，容易造成鼻黏膜、鼻中隔組織壞死，長期的通氣又造成氣道的干燥，影響氣道黏膜纖毛清除功能，氣道的分泌物聚集，氣道黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)甚至壞死，這都增加NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險[24]。這與本研所顯示的結(jié)果相一致，CPAP持續(xù)時間長的NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險更高。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患兒的病情變化，及時撤離CPAP，同時保證CPAP撤離后及時地治療，提供低水平持續(xù)氣道壓力，以利于恢復(fù)患兒的肺容積[25]。此外，IMV是治療重度NRDS患兒的常用方法，使用MV和患兒死亡率的增加以及氣胸的發(fā)生相關(guān)，相關(guān)研究表明，IMV持續(xù)時間較長是中度至重度BPD風(fēng)險增加的原因[26]。這與本研究的觀點相一致，IMV時間長的NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險增加。在患兒進(jìn)行IMV的過程中，氣管插管相關(guān)的革蘭陰性定值菌容易產(chǎn)生敗血癥，IMV帶來的高壓力也可損傷肺泡上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜等，致使肺泡萎陷、血管發(fā)育障礙、基底膜破裂以及肺間質(zhì)受損，液體滲漏至肺泡腔引起炎癥因子釋放，除造成PS滅活外，部分氣管、支氣管甚至終末肺泡損傷塌陷。部分NRDS患兒病情相對嚴(yán)重，脫氧困難，IMV治療同時需接受高濃度氧療，可生成大量毒性物質(zhì)氧自由基，隨著IMV時間延長，患兒氧合功能降低，肺發(fā)育遲緩，增加BPD發(fā)生的風(fēng)險[27]。此外，NRDS患兒自身的肺間質(zhì)和肺泡結(jié)構(gòu)不成熟，肺彈力纖維和結(jié)締組織發(fā)育不全，肺順應(yīng)性高，機(jī)械通氣引發(fā)BPD的過程不僅破壞正常的肺發(fā)育，對肺功能也可能產(chǎn)生持久影響，尤其是氣流受限，胎兒期的肺功能損害與未來阻塞性氣道疾病的發(fā)生密切相關(guān)[28]。因此，應(yīng)重視NRDS患兒BPD的預(yù)防，及早撤離機(jī)械輔助通氣，確定最合適的壓力水平，適當(dāng)?shù)恼駝訅菏狗闻菥鶆蚺蛎洠龠M(jìn)肺泡壁上的PS均勻分布，以提高外源性PS的效能，減緩PS的滅活[29]。對于低出生體質(zhì)量的NRDS患兒應(yīng)早期積極管理，在使用機(jī)械通氣時，要嚴(yán)格把握CPAP及IMV指征，在恰當(dāng)時機(jī)選擇更優(yōu)的通氣模式，通過容量控制、高頻振蕩等方式避免大潮氣量，減少IMV時間以提高產(chǎn)兒通氣功能，及時發(fā)現(xiàn)和糾正設(shè)備故障，做好呼吸機(jī)回路管道和接頭的消毒，使機(jī)械通氣的臨床應(yīng)用更加規(guī)范化，盡可能保障NRDS患兒的預(yù)后及生活質(zhì)量。

綜上所述，本研究回顧性分析NRDS患兒的相關(guān)病歷資料，構(gòu)建BPD風(fēng)險預(yù)測模型并進(jìn)行驗證，納入指標(biāo)簡單，在臨床工作中易于獲取，有助于臨床醫(yī)生早期預(yù)測NRDS患兒發(fā)生BPD的風(fēng)險?，F(xiàn)階段臨床針對低出生體質(zhì)量兒尚無特效干預(yù)手段，多從積極預(yù)防早產(chǎn)、縮短CPAP時間以及IMV時間等方面著手，以期降低NRDS 患兒BPD 的發(fā)生風(fēng)險。此外，本預(yù)測模型有一定的局限性。首先，預(yù)測模型的建立是基于在本院進(jìn)行的一項回顧性研究，是否適用于其他地區(qū)或國家有待驗證，缺乏外部數(shù)據(jù)驗證及多中心驗證。其次，對于治療NRDS患兒的治療藥物、胎齡的分層分析等沒有包括在本研究中，后續(xù)將進(jìn)行多中心的研究，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以得到更具有普適性的結(jié)果。

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（責(zé)任編輯：周一青）