Research progress on the effect of non?nutritional beet vulgaris on oral mucositis after radiotherapy and chemotherapy for head and neck cancer based on family nurse dietary therapy theory

Keywords" family nurse； dietary therapy theory； non nutrient； beet vulgaris； cancer； oral mucositis， OM

摘要" 總結(jié)紅甜菜根中有價值的非營養(yǎng)素成分，明確其預(yù)防口腔黏膜炎的醫(yī)學(xué)生物價值，指出其基于家庭護(hù)士食療理論下防治頭頸腫瘤放化療病人口腔黏膜炎的可行性，并為未來該領(lǐng)域的研究提供方向，加快促進(jìn)甜菜根及其提取物的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞" 家庭護(hù)士；食療理論；非營養(yǎng)素；甜菜根；腫瘤；口腔黏膜炎

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.19.025

頭頸腫瘤（head and neck cancers，HNCs）是世界第七大常見的惡性腫瘤。據(jù)報道，2020年全球頭頸腫瘤新發(fā)病例約93萬例，死亡病例約47萬例[1]。目前，頭頸腫瘤治療方式主要包括放化療和手術(shù)，口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是放化療中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)80%[2]，其發(fā)病機(jī)制主要分為直接機(jī)制和間接機(jī)制。直接機(jī)制是口腔黏膜上皮細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物治療的直接敏感性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并于化療2周后出現(xiàn)口腔黏膜炎；間接機(jī)制為放化療造成的細(xì)胞損傷激活了核轉(zhuǎn)錄因子?κB（nuclear factor?κB，NF?κB）等信號通路，增強(qiáng)了促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生損傷機(jī)體[3]。口腔黏膜炎的主要癥狀包括口腔黏膜紅腫、潰瘍、疼痛等，影響病人的營養(yǎng)攝入，造成體重下降、治療依從性低、治療反復(fù)等。飲食營養(yǎng)作為機(jī)體重要的能量供應(yīng)，在抵御疾病中發(fā)揮著重要作用。隨著國家對中醫(yī)藥發(fā)展的重視，“藥食同源”理念進(jìn)入大眾視野，“食療”也開始備受關(guān)注?！肚Ы鸱健分刑岬?，“凡欲療疾，先以食療”，食療即飲食療法，是利用不同的食物偏好，將藥物功效與膳食結(jié)合，以增強(qiáng)人體的免疫功能從而達(dá)到防治疾病的目的[4?5]。

膳食模式在食療研究中占有重要地位，對預(yù)防腫瘤有深刻影響[6]。然而，目前研究多關(guān)注營養(yǎng)學(xué)公認(rèn)的營養(yǎng)素成分，缺乏對非營養(yǎng)素的研究[7?8]。非營養(yǎng)素是指存在于植物類草藥、食物中，具有與營養(yǎng)素不一致的化學(xué)結(jié)構(gòu)，溶于水或乙醇等媒介中的活性成分，主要包括酚類化合物、膳食纖維等[9]。甜菜根中含有豐富的非營養(yǎng)素成分，如甜菜堿和甜菜色素等，在機(jī)體抗炎、抗氧化、抗癌中有重要作用[10]。韓世范等[9]提出的“家庭護(hù)士食療理論”將家庭護(hù)士與非營養(yǎng)素干預(yù)結(jié)合，既保留了護(hù)士為病人提供護(hù)理的角色，又通過飲食處方發(fā)揮非營養(yǎng)素的作用。目前，已有眾多家庭護(hù)士食療方案應(yīng)用于高血壓、冠心病等慢性病病人的實證研究中，效果良好[11?17]。因此，非營養(yǎng)素食療方案可能成為預(yù)防和治療口腔黏膜炎的一大亮點。

甜菜根作為一種常見的蔬菜，可以煲湯或做成蔬菜沙拉，是膳食模式的重要組成部分。同時，其也是一種藥食同源物質(zhì)，含有豐富的酚類化合物、膳食纖維等非營養(yǎng)素成分，具有極強(qiáng)的抗氧化能力，起源于北非，后傳播至亞洲和歐洲，在歐洲被廣泛用于預(yù)防和治療疾病[18?19]。近年來，甜菜根的藥用價值被研究者廣泛挖掘，用于心血管、腎臟、肝臟等相關(guān)疾病的治療中[20]。同時，有研究表明，甜菜根在提高運(yùn)動員運(yùn)動耐受力方面也具有一定效果[21]。除此之外，甜菜根在中國、德國、阿拉伯等國家的癌癥相關(guān)醫(yī)藥體系中也有廣泛應(yīng)用，是一種較常用的替代飲食干預(yù)食物[10]。目前，尚有部分散在證據(jù)能證明其具有抗炎、抗癌功能，但尚未進(jìn)行統(tǒng)一匯總分析。本研究總結(jié)紅甜菜根中有價值的非營養(yǎng)素成分，明確其預(yù)防口腔黏膜炎的醫(yī)學(xué)生物價值，指出其基于家庭護(hù)士食療理論下防治頭頸腫瘤放化療病人口腔黏膜炎的可行性，并為未來該領(lǐng)域的研究提供方向，加快促進(jìn)甜菜根及其提取物的應(yīng)用。

1" 甜菜根的非營養(yǎng)素成分及功能

1.1 甜菜堿

1.1.1 甜菜堿對慢性炎癥的作用機(jī)制

炎癥是機(jī)體防御和傷口愈合中必不可少的過程，炎癥形成的主要原因是外界刺激作用于細(xì)胞受體，促進(jìn)炎癥細(xì)胞變化產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，進(jìn)而形成免疫反應(yīng)[22]?？谇火つぱ锥嗯c激活NF?κB等炎癥通路有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子?α（tumour necrosis factor?α，TNF?α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）?1β、IL?2、IL?6、IL?8、IL?12等炎癥因子和一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）、環(huán)加氧酶?2（COX?2）、趨化因子、黏附分子、集落刺激因子等釋放增加，而IL?10、轉(zhuǎn)化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）等抗炎因子減少[23?26]。甜菜堿是甜菜根主要成分之一，是一種穩(wěn)定、無毒的天然化合物。一項關(guān)于甜菜堿抑制IL?1β的綜述詳細(xì)解釋了其產(chǎn)生和釋放機(jī)制，同時指出其作為輔助治療與IL?1β分泌相關(guān)的炎癥性疾病的潛在應(yīng)用前景值得關(guān)注[27]。Martinez等[28]在證明甜菜堿抗炎作用的基礎(chǔ)上，通過對小鼠實驗得出甜菜堿對炎性疼痛的阻斷依賴于降低NF?κB的活性，并推測甜菜堿是一種具有發(fā)展前景的新型鎮(zhèn)痛藥物。El Gamal等[29]通過對小鼠進(jìn)行灌注甜菜根乙醇提取物的實驗證明，甜菜堿可以有效降低TNF?α、IL?6的水平和抑制NF?κB蛋白的表達(dá)從而減輕腎臟的炎性浸潤。Olli等[30]認(rèn)為，甜菜堿通過降低促炎標(biāo)志物IL?6和TNF?α的mRNA水平降低人脂肪細(xì)胞缺氧致炎性脂肪因子的表達(dá)。Hua等[31]也通過實驗監(jiān)測促炎標(biāo)志物mRNA表達(dá)和蛋白產(chǎn)生表明甜菜堿可以作為一種滲透保護(hù)劑在高滲透應(yīng)激條件下抑制人角膜上皮細(xì)胞中促炎介質(zhì)的釋放。Yang等[32]通過對多發(fā)性硬化小鼠模型實驗證實甜菜堿抑制IL?6等促炎介質(zhì)。Chen等[33]通過對急性重癥結(jié)腸炎小鼠模型腹腔注射甜菜堿7 d發(fā)現(xiàn)，甜菜堿主要通過更新機(jī)體抗氧化能力，阻止一氧化氮合成酶和環(huán)加氧酶?2的表達(dá)，縮短氧化應(yīng)激，從而間接發(fā)揮保護(hù)作用。研究表明甜菜堿對人體也具有一定的抗炎作用。Nobari等[34]通過對29名足球運(yùn)動員補(bǔ)充14周甜菜堿的隨機(jī)對照試驗證明，甜菜堿可以阻止促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞計數(shù)的增加。

1.1.2 抗氧化應(yīng)激

除了抗炎癥因子，甜菜堿還具有抗氧化應(yīng)激作用。機(jī)體在氧化過程中會產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），改變細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸等物質(zhì)的穩(wěn)定性。Yajun等[35]通過3組小鼠的對照試驗發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可以抑制活性氧的生成、上調(diào)活性氧清除水平，從而抑制破骨細(xì)胞生成，減輕骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

1.1.3 抗腫瘤

甜菜堿主要通過抑制PI3K/Akt/mTOR和NF?kB通路發(fā)揮促癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖的作用，最終達(dá)到阻止腫瘤發(fā)生、發(fā)展的目的。研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3激酶?蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase?protein kinase B，PI3K?Akt）、西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路（PI3K/Akt/mTOR）以及NF?kB通路在細(xì)胞生長、增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等多方面起非常重要的作用[36]。張航等[37]通過使用甜菜堿處理C4?2B前列腺癌細(xì)胞，Western Blot法檢測NF?kB p65蛋白的表達(dá)水平，驗證了甜菜堿可能通過抑制PI3K/Akt和NF?κB信號通路，抑制C4?2B前列腺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。有研究表明，巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可能是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的潛在生物標(biāo)志物，是肝損傷、促氧化和炎癥效應(yīng)的介導(dǎo)物，甜菜堿可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞移動抑制因子的抗氧化防御能力，減輕肝毒性[38?39]。

1.2 甜菜色素

1.2.1 抗氧化

甜菜色素是一種膳食陽離子抗氧化劑，主要為甜菜紅素（betacyanin）和甜菜黃素（betaxanthin）2種色素，其中甜菜紅素是最主要的功能因子，而其發(fā)揮主要作用的成分是含有酚和環(huán)胺基團(tuán)的甜菜苷[40?41]。小鼠試驗顯示，口服甜菜紅素可以增強(qiáng)抗氧化酶活性，消除氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。盡管甜菜紅素在其他植物中也存在，但其在紅甜菜中含量遠(yuǎn)高于其他植物[41]。

1.2.2 抑菌

甜菜色素具有一定的抑菌作用，通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、功能和通透性抑制細(xì)菌的繁殖[40]。Vuli?等[42]通過甜菜根果渣提取物的體外研究發(fā)現(xiàn)，金葡球菌等革蘭菌對這些提取物表現(xiàn)出了高敏感性，但具體的機(jī)制尚不清楚，為未來對甜菜根提取物的研究提供新的方向。

1.2.3 抗腫瘤

一項關(guān)于甜菜苷誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的研究結(jié)果表明，甜菜苷對腫瘤細(xì)胞和線粒體具有選擇性毒性潛力，這與之前甜菜苷在幾種癌細(xì)胞中誘導(dǎo)的抗癌作用的研究結(jié)果一致[43]。

1.3 膳食硝酸鹽

甜菜根中含有大量的無機(jī)硝酸鹽，在酸性環(huán)境中被還原成具有生物活性的一氧化氮（NO），隨后一氧化氮進(jìn)入血液循環(huán)調(diào)節(jié)收縮壓（SBP），進(jìn)一步起到調(diào)節(jié)血壓的作用。一項關(guān)于甜菜根的系統(tǒng)評價對141篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)攝入甜菜根汁會在大多數(shù)年輕健康成年人中起到調(diào)節(jié)收縮壓的作用，但對老年人的血壓調(diào)節(jié)作用仍需進(jìn)一步研究[44]。除此之外，短期補(bǔ)充甜菜根汁對運(yùn)動員增強(qiáng)運(yùn)動性能、改善肌肉疲勞、縮短休息間歇期也有一定益處[45]。也有研究表明，飲用甜菜根汁后部分硝酸鹽可能被口腔細(xì)菌還原為亞硝酸鹽，對口腔健康產(chǎn)生有益影響[46?47]。

1.4 類胡蘿卜素

甜菜根含有豐富的類胡蘿卜素，是一類重要的天然色素，作為一種有效的抗氧化劑，在疾病防治中有重要作用[48]。通過體外和臨床研究證明，食用含有豐富類胡蘿卜素的水果和蔬菜可以降低糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險，究其原因是因為糖尿病和心血管疾病的氧化應(yīng)激水平高，而類胡蘿卜素可以阻止氧化應(yīng)激造成的進(jìn)一步惡化，這對合并糖尿病的頭頸腫瘤病人十分有益[49]。

1.5 酚類化合物

甜菜中含有豐富的谷氨酰胺和黃酮、多酚類物質(zhì)，如兒茶素、皂苷、對香豆酸、綠原酸和咖啡酸等，這些化合物具有多種理想的生物活性，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等作用[10，40，42]。

1.6 膳食纖維

膳食纖維具有平衡菌群、清除人體毒素、消炎、降低膽固醇等優(yōu)點，可用于癌癥和心腦血管疾病等的防治[50]。甜菜粕是甜菜制糖加工后的副產(chǎn)品，膳食纖維高達(dá)80%，主要成分有纖維素、半纖維素及果膠等，相比于谷物纖維，其甲醇六磷酸含量較低，對機(jī)體吸收礦物質(zhì)的影響更小[51]。由于甜菜膳食纖維的吸水性和膠體形成能力較強(qiáng)，且易與其他食品混合使用，常被認(rèn)為是最好的膳食纖維之一[52]。

2" 防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎的可能機(jī)制

2.1 通過抗炎成分預(yù)防

口腔黏膜炎多與核轉(zhuǎn)錄因子NF?κB等炎癥通路激活有關(guān)，導(dǎo)致TNF?α、IL?1β、IL?6等炎癥因子釋放增加，而甜菜堿能夠通過調(diào)節(jié)這些促炎癥因子防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎。此外，尹文等[53?56]通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，防治化療性口腔黏膜炎的中藥湯劑成分金銀花、淡竹葉、黃芪等排名靠前，它們中含有的綠原酸、對香豆酸、皂苷等非營養(yǎng)素成分具有顯著的抗炎抗氧化和調(diào)節(jié)免疫力的功能，甜菜根中同樣含有這些成分。因此推測甜菜根可以通過這種方式達(dá)到抑制口腔黏膜炎發(fā)生和（或）減輕其嚴(yán)重程度的目的。

2.2 通過抗腫瘤作用減輕

PI3K/Akt/mTOR信號通路在頭頸腫瘤中十分常見，且巨噬細(xì)胞移動抑制因子參與了包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，甜菜根可能通過這2個機(jī)制對頭頸腫瘤起到抵抗作用，從而降低口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。一項針對甜菜苷與口腔癌細(xì)胞的體外研究結(jié)果顯示，甜菜苷主要通過2個機(jī)制實現(xiàn)抗癌：一是增強(qiáng)活性氧（一種細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路中的關(guān)鍵信號分子）加快細(xì)胞凋亡；二是通過抑制PI3K/Akt通路減少癌細(xì)胞增殖[57]。這表明甜菜根具有治療口腔癌的潛力，揭示了其有望成為新一代的抗癌保健品，需要進(jìn)一步研究以闡明其治療策略。

3" 基于家庭護(hù)士食療理論甜菜根防治頭頸腫瘤放化療后口腔黏膜炎的可行性

在經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的新時代下，生活節(jié)奏的加快和工作負(fù)擔(dān)的加重使亞健康人群不斷增多，人們的健康觀念也從疾病治療轉(zhuǎn)為健康維護(hù)。全民掀起“養(yǎng)生”浪潮，在尋求主動健康理念的推動下，家庭護(hù)士食療理論加速了健康中國的推進(jìn)。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，家庭護(hù)士是幫助病人和家庭預(yù)防、應(yīng)對疾病，協(xié)助家庭處理健康問題，維持家庭穩(wěn)定的專業(yè)人員，是家庭與醫(yī)生之間的重要橋梁[58]。而食療在腫瘤康復(fù)治療中的應(yīng)用也已有報道[59]。家庭護(hù)士食療理論與中醫(yī)“三分治，七分養(yǎng)”的思想不謀而合，是對同病異治、異病同治原理的精準(zhǔn)把握。甜菜根作為一種含有豐富非營養(yǎng)素的蔬菜，可以通過家庭護(hù)士開出的飲食處方或農(nóng)產(chǎn)品處方應(yīng)用到頭頸腫瘤放化療病人的日常生活中，從而控制口腔黏膜炎的發(fā)生、發(fā)展。已有的食療理論相關(guān)實證研究認(rèn)為，甜菜根的食療方案尚需綜合考慮病人的年齡、性別、勞動分級和體型等具體情況，進(jìn)行正確的營養(yǎng)評估，調(diào)查病人的膳食選擇和生活方式，在食物選擇、生熟轉(zhuǎn)換等給予指導(dǎo)等，基于膳食搭配的整體性原則生成家庭護(hù)士食療清單應(yīng)用于病人。

目前，針對甜菜根食用劑量尚無定論，研究多使用甜菜根粉或甜菜根汁作為研究材料，食用方案多為每天140 mL甜菜根汁或15 g甜菜根粉搭配其他使用[60]。王文倩[61]在觀察急慢性補(bǔ)充甜菜根汁對田徑短跑運(yùn)動員身體機(jī)能和運(yùn)動表現(xiàn)的研究中采用了140 mL甜菜根汁（硝酸鹽含量為860 mg/kg）和140 mL紅糖水為安慰劑的試驗方案，結(jié)果顯示，慢性補(bǔ)充甜菜根汁比急性補(bǔ)充對改善短跑運(yùn)動員身體機(jī)能和運(yùn)動表現(xiàn)的效應(yīng)更好。Nobari等[34]在一項通過補(bǔ)充14周甜菜對職業(yè)青年足球運(yùn)動員在比賽季節(jié)的促炎癥細(xì)胞因子和血液學(xué)狀況的研究中，甜菜根的使用方案是將含有1 g甜菜堿的甜菜根粉做成膠囊配以300 mL水，每天2次，持續(xù)14周，而后監(jiān)測相關(guān)炎癥和血液指標(biāo)。在后續(xù)的研究中可根據(jù)上述方案進(jìn)行延伸，并通過硝酸鹽含量或甜菜堿含量改進(jìn)頭頸腫瘤放化療病人可接受的甜菜根最佳用量，除此之外，還可使用梯度濃度試驗以探索其他研究方案。需要注意的是，甜菜根運(yùn)用于人體臨床試驗與細(xì)胞試驗有很大差別，未來的研究要更加密切地結(jié)合體內(nèi)測試模型，或者與抗癌藥物聯(lián)合使用。

4" 小結(jié)

在癌癥逐漸轉(zhuǎn)向慢性病發(fā)展的時代，與人們?nèi)粘Ｉ钕⑾⑾嚓P(guān)的飲食管理顯得尤為重要。食療有著悠久的歷史文化，具有簡單、方便、經(jīng)濟(jì)、實惠的優(yōu)點。藥食同源物質(zhì)富含多種非營養(yǎng)素成分，在抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫方面發(fā)揮著不可磨滅的作用。朱瑞芳等[62]在對功能食品前景的分析中提到甜菜根在癌癥預(yù)防中的重要作用，同時指出了未來食品的發(fā)展方向以及山西省在功能食品發(fā)展大背景下的任務(wù)與目標(biāo)。這表明未來針對甜菜根的研究應(yīng)聚焦于疾病預(yù)防、保健品開發(fā)等方向，加大我國甜菜根功能型食品研究與開發(fā)的力度。今后可在以下3個方面進(jìn)行深入探討：1）目前，甜菜根抗腫瘤、抗炎、抗氧化的研究多以動物實驗和細(xì)胞實驗為主，大小鼠和體外腫瘤細(xì)胞作為研究對象具有一定局限性，應(yīng)逐步進(jìn)行大量高質(zhì)量的人體臨床驗證；2）增加甜菜根家庭護(hù)士食療方案相關(guān)研究，如家庭護(hù)士通過營養(yǎng)評估、膳食調(diào)查等調(diào)制甜菜根食療方案，應(yīng)用于頭頸腫瘤口腔黏膜炎病人的居家護(hù)理或口腔黏膜炎高風(fēng)險人群中的食療預(yù)防等；3）甜菜根相關(guān)的臨床研究樣本量較少，規(guī)模較小，應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心、大樣本的前瞻性試驗。綜上所述，全體醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極思考，通過明確對非營養(yǎng)素食物的屬性分類，完善甜菜根相關(guān)食療方案，并將其推廣于病人的日常生活中，以尋找防治頭頸腫瘤口腔黏膜炎可應(yīng)用的具體方案，為促進(jìn)全民健康作出貢獻(xiàn)。

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