Establishment and validation of a frailty risk prediction model for elderly patients with diabetes mellitus

Abstract" Objective：To explore the status and influencing factors of frailty in elderly patients with diabetes mellitus， and to construct a risk prediction model for frailty.Methods：A total of 566 patients with diabetes mellitus who were hospitalized in the department of endocrinology of a tertiary Grade A hospital in Xinjiang from August 2020 to June 2021 were selected and divided into a training set（n=351） and a validation set（n=215） according to the order of admission by 6∶4.The general data and laboratory examination results of the research objects were collected.The receiver operating characteristic（ROC） curve and calibration curve were used to evaluate the discrimination and calibration of the prediction model.The clinical decision curve （DCA） was used to evaluate the clinical effectiveness of the prediction model.Results：Six predictive variables including age，duration of disease，HbA1c，times of hypoglycemia， diabetic foot and marriage were screened out by LASSO regression.Logistic regression results showed that age，HbA1c，course of disease，frequency of hypoglycemia， diabetic foot and marriage were the influencing factors of frailty in diabetic patients （Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that the AUC of the prediction model was 0.790（95%CI 0.742， 0.838） in the training set and 0.703［95%CI（0.628， 0.778）］ in the validation set. The goodness of fit test showed that the model had a good fit，and DCA showed that the net return rate of the prediction model was high.Conclusion：The prediction model based on age， duration of diabetes， HbA1c，frequency of hypoglycemia， diabetic foot， and marriage can be used to predict the risk of frailty in elderly diabetic patients.

Keywords"""" diabetes mellitus； frailty； influencing factors； prediction model； investigation and research

摘要" 目的：探討糖尿病病人的衰弱現(xiàn)狀及影響因素，并構(gòu)建老年糖尿病病人衰弱風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法：選取2020年8月—2021年6月于新疆某三級(jí)甲等醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病病人566例，依據(jù)入院順序按6∶4分為訓(xùn)練集351例和驗(yàn)證集215例，收集研究對(duì)象的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，運(yùn)用衰弱表型（FP）將研究對(duì)象分為無(wú)衰弱組和衰弱組。應(yīng)用LASSO回歸篩選變量，通過(guò)多因素Logistic回歸建立預(yù)測(cè)模型，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，臨床決策曲線（DCA）評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床有效性。結(jié)果：LASSO回歸篩選出年齡、病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖次數(shù)、糖尿病足、婚姻狀況6個(gè)預(yù)測(cè)變量；Logistic回歸結(jié)果顯示，年齡、HbA1c、病程、低血糖次數(shù)、糖尿病足及婚姻狀況是糖尿病病人衰弱的影響因素（Plt;0.05）；根據(jù)回歸模型構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，ROC曲線分析顯示，預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.790［95%CI（0.742，0.838）］，在驗(yàn)證集中的AUC為0.703［95%CI（0.628，0.778）］；擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示有較好的擬合度，且預(yù)測(cè)模型的凈收益率較高。結(jié)論：基于年齡、病程、HbA1c、低糖次數(shù)、糖尿病足、婚姻6個(gè)變量構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可用于預(yù)測(cè)老年糖尿病病人衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞" 糖尿??；衰弱；影響因素；預(yù)測(cè)模型；調(diào)查研究

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.17.009

衰弱是一種與增齡相關(guān)的老年綜合征，以生理儲(chǔ)備功能減弱、多系統(tǒng)失調(diào)、對(duì)應(yīng)激事件的易感性增加和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力下降為特點(diǎn)，常見(jiàn)于高齡和共病的老年人[1]。研究表明，糖尿病病人發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病病人的1.6倍[2]。合并衰弱的老年糖尿病病人不僅發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且會(huì)出現(xiàn)更高的致殘率、再入院率以及病死率等[3?5]。糖尿病是一種常見(jiàn)的老年慢性病，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)糖尿病病人數(shù)居全球首位且呈現(xiàn)一個(gè)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[6]。因此，早期識(shí)別老年糖尿病病人衰弱對(duì)降低糖尿病病人死亡率尤為重要。本研究通過(guò)分析老年糖尿病病人衰弱的影響因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為糖尿病病人衰弱的預(yù)防提供參考。

1" 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用便利抽樣法，選取2020年8月—2021年6月在新疆某三級(jí)甲等醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的566例糖尿病病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)（1999）確診為2型糖尿病；愿意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥、近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性腦梗死，腦出血或心肌梗死病人；嚴(yán)重軀體功能障礙、重癥感染的病人；嚴(yán)重交流障礙、認(rèn)知障礙等，不能配合者；不愿參與者。

1.2 研究工具

1.2.1 一般情況調(diào)查表

包括病人年齡、性別、民族、文化程度、婚姻、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖尿病并發(fā)癥、糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.2.2 衰弱表型（Frailty Phenotype，F(xiàn)P）

FP由Fried等[7]于2001年構(gòu)建，包括不明原因體重減輕、自述疲乏、體力活動(dòng)減少、行走速度下降、握力降低5個(gè)項(xiàng)目。不明原因體重減輕：指過(guò)去1年內(nèi)非預(yù)期體重下降4.5 kg或下降原體重的5%；疲乏：采用流調(diào)中心抑郁量表（CES?D）中的條目7（在過(guò)去1周內(nèi)感到做任何事都很費(fèi)力）和條目20（在過(guò)去1周內(nèi)覺(jué)得無(wú)法繼續(xù)您的日常工作）作為提問(wèn)方式；體力活動(dòng)、行走速度和握力的界值分別根據(jù)性別、身高、BMI進(jìn)行相應(yīng)劃分。以上5項(xiàng)每項(xiàng)為1分，總分為5分。3分被確定為衰弱期，1～2分為衰弱前期，0分為無(wú)衰弱。FP是目前衰弱評(píng)估使用最廣泛的量表之一。2006年，Karen等[8]在女性健康和老齡化的研究中首次驗(yàn)證了FP具有良好的內(nèi)在結(jié)構(gòu)效度和信度，隨后，F(xiàn)P在英國(guó)、比利時(shí)等國(guó)家的老年人中也得到廣泛應(yīng)用和驗(yàn)證。我國(guó)研究者吳珍珍[9]運(yùn)用FP對(duì)我國(guó)老年住院病人衰弱測(cè)量性能及結(jié)局預(yù)測(cè)效度顯示，F(xiàn)P測(cè)量衰弱的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.823，衰弱風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率為78.6%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0和R4.1.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)[M（P25，P75）]描述，多組間比較采用Mann?Whitney秩和檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用LASSO回歸篩選變量，通過(guò)多因素Logistic回歸分析影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型；應(yīng)用ROC曲線、校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，臨床決策曲線（DCA）評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床有效性。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集病人基本特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

將566例糖尿病病人依據(jù)入院順序按6∶4分為訓(xùn)練集351例和驗(yàn)證集215例，其臨床特征見(jiàn)表1。

2.2 LASSO回歸篩選變量

運(yùn)用LASSO回歸對(duì)訓(xùn)練集中的變量進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示Lambda.min（λ=0.027）和Lambda.1se（λ=0.082）時(shí)分別對(duì)應(yīng)2條垂線，Lambda.min時(shí)篩選出預(yù)測(cè)變量個(gè)數(shù)為18個(gè)，Lambda.1se時(shí)對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)變量個(gè)數(shù)為6個(gè)。見(jiàn)圖1。以Lambda.1se時(shí)篩選出6個(gè)預(yù)測(cè)因子構(gòu)建模型，預(yù)測(cè)變量分別為年齡、病程、HbA1c、低血糖次數(shù)、糖尿病足、婚姻狀況。

2.3 Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)模型

訓(xùn)練集中37.6%（132/351）的糖尿病病人合并衰弱。將LASSO回歸篩選的年齡、病程、HbA1c、低血糖次數(shù)、糖尿病足、婚姻狀況6個(gè)變量作為自變量。自變量賦值，定量資料原值代入；糖尿病足（無(wú)=0，有=1）；無(wú)序多分類(lèi)變量設(shè)置啞變量，如婚姻狀況，喪偶=（0，0，0），未婚=（1，0，0），已婚=（0，1，0），離異=（0，0，1），以衰弱（無(wú)衰弱=0，衰弱=1）為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、HbA1c、病程、低血糖次數(shù)、糖尿病足及婚姻狀況是糖尿病病人衰弱發(fā)生的影響因素（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。根據(jù)多因素結(jié)果構(gòu)建回歸方程，引入R軟件，應(yīng)用rms程序包的lrm 函數(shù)建模繪制列線圖，見(jiàn)圖2。

2.4 驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型

模型的驗(yàn)證主要從區(qū)分度及校準(zhǔn)度進(jìn)行驗(yàn)證。ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集中的ROC的AUC為0.790[95%CI（0.742，0.838）]，最佳截?cái)嘀禐?.303；在驗(yàn)證集中AUC為0.703[95%CI（0.628，0.778）]，最佳截?cái)嘀禐?.338，均表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)能力。見(jiàn)圖3。

校準(zhǔn)度通過(guò)校準(zhǔn)曲線及進(jìn)行Hosmer?Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，校準(zhǔn)曲線為接近于1的直線，Hosmer?Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，訓(xùn)練集P=0.962，驗(yàn)證集P=0.905，表明該模型擬合度較好。同時(shí)也說(shuō)明該模型預(yù)測(cè)糖尿病病人衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性良好，見(jiàn)圖4。

2.5 預(yù)測(cè)模型的臨床適用性評(píng)價(jià)

利用DCA評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的臨床有效性，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中糖尿病病人衰弱發(fā)生的閾值概率處于0.18～0.71時(shí)，應(yīng)用預(yù)測(cè)模型的凈獲益水平較高，驗(yàn)證集中顯示閾值概率處于0.23～0.71時(shí)，應(yīng)用預(yù)測(cè)模型的凈獲益水平較高。見(jiàn)圖5。

3" 討論

本研究結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中37.6%（132/351）的糖尿病病人合并衰弱，與高倩倩等[10]對(duì)老年糖尿病病人衰弱發(fā)生率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果較一致。通過(guò)LASSO回歸及多因素Logistic回歸篩選變量，結(jié)果顯示，年齡、病程、HbA1c、低血糖次數(shù)、糖尿病足、婚姻狀況是糖尿病病人衰弱的獨(dú)立影響因素。

高血糖引起的體重下降可導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和力量降低，全身性的骨骼肌量減少及強(qiáng)度減弱進(jìn)而增加失能和死亡等不良風(fēng)險(xiǎn)，從而加速機(jī)體衰弱的發(fā)生[11]。衰弱是多系統(tǒng)、多因素作用的結(jié)果，其中骨骼肌減少癥（sarcopenia）在衰弱的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。相關(guān)研究表明，糖尿病病人體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗，骨骼肌細(xì)胞不能有效攝取葡萄糖，其能量代謝受到抑制，從而造成肌肉收縮障礙加速機(jī)體衰弱的發(fā)生[12]。同時(shí)，糖尿病神經(jīng)病變等嚴(yán)重并發(fā)癥可導(dǎo)致老年病人遠(yuǎn)端骨骼肌肌肉萎縮和軟弱，出現(xiàn)骨骼肌減少癥，隨之發(fā)生衰弱[13]。因此，早期識(shí)別和及早干預(yù)對(duì)預(yù)防衰弱的發(fā)生有重要意義?？棺栌?xùn)練聯(lián)合其他訓(xùn)練方式可使老年人肌肉力量增加，并可促進(jìn)肌肉功能恢復(fù)，減少跌倒等不良事件的發(fā)生[14]。

年齡被認(rèn)為是衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。結(jié)果顯示，糖尿病病人年齡越大，衰弱患病率越高。隨著年齡增大，炎性標(biāo)志物水平呈升高趨勢(shì)，體內(nèi)免疫機(jī)制平衡失調(diào)，出現(xiàn)炎性衰老和免疫衰老現(xiàn)象。相關(guān)研究證實(shí)，免疫失調(diào)和慢性炎癥是導(dǎo)致衰弱的原因[15]。慢性炎癥使蛋白質(zhì)合成減少、降解增加，對(duì)老年骨骼肌肌量、肌肉強(qiáng)度有不利影響。這些炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與老年人衰弱和死亡相關(guān)[15]。同時(shí)，炎癥因子的釋放對(duì)激素分泌和代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致靜息能量消耗增加，可損害胰島素的作用。免疫失調(diào)、機(jī)體抵抗力下降以及機(jī)體激素水平發(fā)生變化，從而導(dǎo)致衰弱風(fēng)險(xiǎn)增加。

老年糖尿病病人由于多藥、內(nèi)分泌缺陷和食物攝入量等因素影響易發(fā)生低血糖[16]。反復(fù)暴露于低血糖使機(jī)體調(diào)節(jié)功能受損和“低血糖意識(shí)不足”，僅在非常低的血糖水平下出現(xiàn)頭暈、思維混亂和視力障礙等癥狀，嚴(yán)重者導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷。研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)，且死亡率明顯增加[17]。因低血糖反復(fù)住院也被認(rèn)為是老年糖尿病病人衰弱發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3]。同時(shí)，老年衰弱病人更易受到低血糖的影響，發(fā)生跌倒、骨折、認(rèn)知能力下降、住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。因此，在衰弱的老年糖尿病管理中，避免低血糖是一個(gè)最重要的問(wèn)題。

高水平的HbA1c是糖尿病病人衰弱的危險(xiǎn)因素，與牛曉丹等[18]研究結(jié)果一致。高血糖通過(guò)抑制骨骼肌細(xì)胞能量代謝而造成肌肉收縮障礙，引起肌肉功能下降，從而導(dǎo)致衰弱的發(fā)生[19]。本研究結(jié)果顯示，HbA1c是糖尿病病人衰弱的危險(xiǎn)因素。而HbA1c控制目標(biāo)的推薦也發(fā)生了變化。2021年，老年2型糖尿病管理專(zhuān)家共識(shí)建議，根據(jù)不同個(gè)體狀況，對(duì)于不同程度的衰弱病人HbA1c控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。輕度衰弱者6.0%～7.5%，中度衰弱8.0%，重度衰弱者建議不超過(guò)9.0%[17]。

老年糖尿病病人衰弱的發(fā)生與糖尿病病程密切相關(guān)。一項(xiàng)糖尿病病人的回顧性隊(duì)列研究顯示，衰弱病人的糖尿病病程比非衰弱病人長(zhǎng)[4]。糖尿病作為老年慢性消耗性疾病，隨著病情進(jìn)展，多個(gè)器官及系統(tǒng)功能逐漸衰退，老年糖尿病病人發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)則更大[4]。Li等[20]調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病病人病程越長(zhǎng)越容易發(fā)生衰弱。病人病程越長(zhǎng)，越容易并發(fā)各種慢性并發(fā)癥。研究顯示，周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病病人常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病足是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致病人致殘的主要原因。糖尿病周?chē)窠?jīng)功能失調(diào)并發(fā)微小血管功能障礙導(dǎo)致肌肉萎縮及功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致衰弱[21]。因此，對(duì)于病程較長(zhǎng)的老年糖尿病病人要加強(qiáng)衰弱篩查。

研究顯示，喪偶的病人更容易發(fā)生衰弱。配偶是最親密及能夠提供最多陪伴和支持的人。一旦失去最親密的愛(ài)人，病人無(wú)疑失去了最大的支持和動(dòng)力。研究顯示，衰弱與社會(huì)支持呈負(fù)相關(guān)（r=-0.878，Plt;0.01）[22]。有效的社會(huì)支持可以充當(dāng)壓力緩沖器，能夠減輕個(gè)體對(duì)壓力事件的情緒和生理反應(yīng)，有助于個(gè)體身心健康。

此外，本研究根據(jù)影響因素繪制糖尿病病人衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集中預(yù)測(cè)模型的AUC為0.790[95%CI（0.742，0.838）]，驗(yàn)證集中AUC為0.703[95%CI（0.628，0.778）]，均表現(xiàn)出有較好的預(yù)測(cè)能力；訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線和擬合優(yōu)度檢驗(yàn)也表明該模型擬合度較好。DCA也顯示了該模型有較好的臨床獲益。

4" 小結(jié)

老年糖尿病病人衰弱患病率高，且具有高致殘率、再入院率及病死率。本研究構(gòu)建的糖尿病病人衰弱風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有助于早期識(shí)別糖尿病衰弱病人，以減少不良結(jié)局事件的發(fā)生。臨床和社區(qū)醫(yī)護(hù)人員可在此基礎(chǔ)上結(jié)合適當(dāng)?shù)念A(yù)防和康復(fù)行動(dòng)，以減緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱。

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