[關(guān)鍵詞] A型肉毒毒素；除皺；過敏性休克

[中圖分類號(hào)] R595.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）14-0140-03

A型肉毒毒素是肉毒桿菌分泌的一種神經(jīng)毒素，通過抑制乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，進(jìn)而松弛肌肉[1]，達(dá)到除皺的目的，且其具有效果確切、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，在皮膚科及皮膚美容中得到廣泛應(yīng)用[2]。肉毒毒素注射通常被認(rèn)為是一類安全性較高的皮膚美容方法[3]，目前越來越多的用于皮膚美容，其不良反應(yīng)多為局部發(fā)作且癥狀輕微，隨著肉毒毒素使用人數(shù)的不斷增多，有關(guān)其導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的報(bào)道也逐漸增多[4，5]，有其他藥物過敏史的患者更易出現(xiàn)肉毒毒素的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生[6]，使用肉毒毒素時(shí)，要嚴(yán)密觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)正確處理。本文報(bào)道1例有青霉素過敏史的患者在使用A型肉毒毒素時(shí)出現(xiàn)過敏性休克的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，以供臨床治療參考。

1 臨床資料

患者，女，36歲，因上面部皺紋增多，額紋、眉間紋較明顯，患者對(duì)此不滿意，要求進(jìn)行肉毒毒素注射除皺。既往有青霉素過敏史，無A型肉毒毒素過敏史，注射前期未更換化妝品、食用特殊食物、服用特殊藥物，否認(rèn)低血糖史、暈針史。2023年9月20日于我院進(jìn)行第3次A型肉毒毒素注射（蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：20230317-2，規(guī)格：100 U/瓶）。藥物配制方法：A型肉毒毒素從藥品冷藏柜取出，于室溫放置20 min左右，將其溶于2.0 ml生理鹽水中。注射方法：選取額部?jī)蓚€(gè)眉毛處皺眉肌、眉間肌共3個(gè)部位，每個(gè)部位各注射4 U，注射開始時(shí)間：11：42，患者述此次注射時(shí)注射點(diǎn)有疼痛感，從開始注射約3 min后，在進(jìn)行第3個(gè)部位注射時(shí)，患者突發(fā)心慌胸悶、心前區(qū)不適、呼吸困難、喉頭水腫、頭暈、腹痛、怕冷、出冷汗、面色蒼白等不良反應(yīng)。立即停止注射，查體：心音弱，血壓：81/58 mmHg，心率：94次/min。根據(jù)癥狀體征，考慮為過敏性休克，即刻給予吸氧，依次給予鹽酸腎上腺素1 mg肌肉注射、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+5%葡萄糖注射液靜脈滴注休克急救處理，同時(shí)給予鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌肉注射抗組胺抗過敏，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征。追問患者早上進(jìn)食情況，得知患者早上5點(diǎn)左右進(jìn)食早餐，且未進(jìn)食太飽，平素上午8點(diǎn)左右進(jìn)食，此時(shí)患者可能存在低血糖情況，再給予患者餅干和5%葡萄糖250 ml靜脈滴注補(bǔ)充血糖。經(jīng)過上述治療，2 h后患者生命體征平穩(wěn)，咽部不適、頭暈癥狀較之前改善明顯，復(fù)查體：血壓106/70 mmHg，心率74次/min，患者神志清晰，溝通交流正常，患者離院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性 根據(jù)目前中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)該患者不良反應(yīng)與所用藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)：①患者此次注射A型肉毒毒素過程中迅速出現(xiàn)心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、血壓下降等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間與使用A型肉毒毒素存在合理的時(shí)間關(guān)系；②查閱該廠家生產(chǎn)的A型肉毒毒素的說明書，未記載有過敏性休克的不良反應(yīng)；該說明書上記載的內(nèi)容為“罕見有嚴(yán)重的和/或速發(fā)型超敏反應(yīng)的報(bào)告，例如過敏和血清病，以及其他超敏反應(yīng)的表現(xiàn)，包括蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難”，過敏性休克屬于速發(fā)型超敏反應(yīng)表現(xiàn)的一種類型[8]；國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道了A型肉毒毒素過敏反應(yīng)事件[9]，此例患者過敏性休克不良反應(yīng)的發(fā)生符合已知的不良反應(yīng)類型；③患者發(fā)生不良反應(yīng)后，停止注射A型肉毒毒素，進(jìn)行抗休克、抗過敏等對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；④患者出現(xiàn)過敏性休克不良反應(yīng)后未再次使用A型肉毒毒素，不良反應(yīng)未再次發(fā)生，排除其他藥物因素的影響；⑤患者于早5點(diǎn)左右進(jìn)食早餐，注射期間可能存在低血糖情況，饑餓或低血糖時(shí)更易發(fā)生暈針反應(yīng)，暈針時(shí)臨床癥狀表現(xiàn)為患者突然感覺頭暈?zāi)垦！⒚嫔n白、惡心嘔吐、心率加快、乏力倦怠，四肢厥冷，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)休克；暈針與過敏性休克均可在注射的當(dāng)時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，從臨床表現(xiàn)區(qū)分暈針與過敏性休克較難，都伴有頭暈、心慌、面色蒼白、出冷汗、心率加快、血壓下降等癥狀，而過敏性休克胸悶較為常見，暈針是由于迷走神經(jīng)興奮，致血管擴(kuò)張，引起血容量相對(duì)不足，大腦的血氧灌注不足，進(jìn)而出現(xiàn)眩暈甚至昏迷的情況；結(jié)合此次患者已注射部分A型肉毒毒素、既往有A型肉毒毒素用藥史、既往青霉素過敏史、30 s～2 min內(nèi)的病情變化等因素，考慮為過敏性休克；肉毒素中毒時(shí)，全身表現(xiàn)為對(duì)稱性交感神經(jīng)松弛麻痹癥狀，最常見的癥狀有口干、全身乏力、吞咽困難、呼吸困難等[11]，肉毒毒素中毒時(shí)癥狀與過敏性休克癥狀有相似之處，但肉毒毒素中毒時(shí)與劑量有關(guān)，肉毒毒素中毒為接受較大劑量或劑量不明的肉毒毒素，通常在1～2個(gè)月總注射劑量>500 U時(shí)發(fā)生[11]，而此次患者僅注射12 U肉毒毒素，且距離上次注射超過3個(gè)月，排除肉毒毒素中毒；⑥患者注射前期未更換化妝品，未食用特殊食物、服用特殊藥物及進(jìn)行其他治療，可以排除其他藥品及治療的影響。綜上，該不良反應(yīng)與A型肉毒毒素的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。再根據(jù)諾氏評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)定[7]，評(píng)估總分≥9分，表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定，即具有客觀證據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)；評(píng)估總分5～8分為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持；評(píng)估總分1～4分為可能有關(guān)，即屬于不能夠被充分證實(shí)，又不能夠完全否定的情況；總分值≤0為可疑的，即屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)的情況，本研究不良反應(yīng)得分為7分，提示該不良反應(yīng)與A型肉毒毒素“很可能”相關(guān)。

2.2 發(fā)生機(jī)制 A型肉毒毒素是肉毒桿菌分泌的一種高分子蛋白的神經(jīng)毒素，注射進(jìn)入人體后，通過與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢上的受體位點(diǎn)結(jié)合，抑制人體神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，阻斷人體神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)，引起肌肉松弛，從而可以減少皺紋，A型肉毒毒素注射治療常見的不良反應(yīng)主要是注射部位疼痛、腫脹、水腫、出血、壓痛、感覺異常、肌肉無力等[12]，治療不同部位的肌肉緊張，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)各不相同，如治療眼瞼痙攣、斜視，可能出現(xiàn)眼瞼下垂、復(fù)視；治療偏側(cè)面痙攣，可能出現(xiàn)面肌短暫無力。雖然注射A型肉毒毒素總體的不良反應(yīng)輕微，但A型肉毒毒素臨床皮膚科運(yùn)用較多，有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道也增多，需要引起重視[13-15]。

本例患者進(jìn)行第3次肉毒毒素注射時(shí)即發(fā)生過敏性休克的不良反應(yīng)，過敏性休克是外界的某些抗原性物質(zhì)進(jìn)入先前已被致敏的機(jī)體后，通過免疫機(jī)制在短時(shí)間內(nèi)引起的一種嚴(yán)重的全身性過敏性反應(yīng)，過敏性休克多突然發(fā)生，往往較為嚴(yán)重，若不及時(shí)處理，可危及生命。該不良反應(yīng)類型為速發(fā)型超敏反應(yīng)，主要是由IgE介導(dǎo)，大多數(shù)速發(fā)型超敏反應(yīng)在接受抗原刺激后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。A型肉毒毒素是由1條單一的多肽鏈組成，本質(zhì)是一種免疫源性蛋白，有完全抗原性，可引起變態(tài)反應(yīng)[16]。肉毒毒素可以導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生抗體，被抗原致敏的機(jī)體再次受到相同抗原刺激時(shí)會(huì)發(fā)生超常或病理性免疫應(yīng)答，可能發(fā)生皮疹甚至發(fā)生過敏性休克。本例患者注射藥物后立刻出現(xiàn)心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、血壓下降等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)符合過敏性休克的臨床表現(xiàn)，通過及時(shí)對(duì)癥處理，恢復(fù)較快。該患者使用的是蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)的A型肉毒毒素，其賦形劑為蔗糖、右旋糖酐、明膠。明膠作為免疫激活物，對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒可產(chǎn)生促進(jìn)作用，亦可激活Ⅰ型超敏反應(yīng)[17]。此外，肉毒毒素過敏與藥物成分、注射處化妝品使用、患者體質(zhì)、注射操作等因素有關(guān)，患者否認(rèn)注射前更換化妝品，藥用輔料及患者體質(zhì)也有可能是此次誘發(fā)過敏的因素?；颊叽舜尾涣挤磻?yīng)發(fā)生須與暈針反應(yīng)相鑒別，暈針時(shí)臨床癥狀表現(xiàn)為患者突然感覺頭暈?zāi)垦?、面色蒼白、惡心嘔吐、心率加快、乏力倦怠，四肢厥冷，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克。患者注射藥物時(shí)處于空腹?fàn)顟B(tài)，饑餓低血糖是暈針的誘發(fā)因素[18]，饑餓、空腹時(shí)的患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)刺激相對(duì)更加敏感，一般的刺激也會(huì)表現(xiàn)為相對(duì)過量，注射肉毒毒素時(shí)，注射部位疼痛紅腫是常見不良反應(yīng)，且女性對(duì)于疼痛刺激耐受閾值更低，對(duì)疼痛刺激更為敏感，暈針的發(fā)生率更高。

2.3 預(yù)防和處理 該患者對(duì)青霉素類藥物存在過敏史，雖然目前沒有直接證據(jù)表明青霉素類藥物過敏者使用A型肉毒毒素過敏反應(yīng)發(fā)生率更高，但是有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素過敏者都有青霉素類藥物的過敏史[6]，有其他食物或藥物高敏體質(zhì)者使用肉毒毒素時(shí)也更有可能導(dǎo)致過敏的不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，對(duì)于有其他藥物過敏情況者應(yīng)用肉毒毒素時(shí)要格外注意。使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)篩查A型肉毒毒素高危人群，完善A型肉毒毒素過敏反應(yīng)防治措施，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。鑒于肉毒毒素發(fā)生過敏性反應(yīng)后果嚴(yán)重，因此，在使用時(shí)務(wù)必要留意患者是否對(duì)A型肉毒毒素過敏、青霉素或頭孢霉素過敏，以及其他食物、藥物、化妝品等過敏因素。禁用于對(duì)本藥過敏及易過敏體質(zhì)患者，必要時(shí)進(jìn)行肉毒毒素皮試。易導(dǎo)致機(jī)體對(duì)肉毒毒素產(chǎn)生抗體的主要因素有頻繁注射、大劑量注射等，宜應(yīng)盡可能采用小劑量注射及盡可能延長(zhǎng)注射間隔，原則上注射間隔期要長(zhǎng)于3個(gè)月，注射應(yīng)避免在患者饑餓空腹時(shí)進(jìn)行，在行肉毒毒素注射時(shí)要備好必備的搶救藥品，包括腎上腺素注射劑、地塞米松注射劑、注射用抗組胺藥物等。對(duì)于肉毒毒素中毒患者，采用抗毒素針對(duì)性治療[19]，以阻止病情進(jìn)展。注射完A型肉毒毒素后要求患者不能立即離開，觀察30 min后其無明顯不良反應(yīng)后可離開。

3 總結(jié)

鑒于A型肉毒桿菌毒素的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，了解A型肉毒桿菌毒素的嚴(yán)重不良事件和長(zhǎng)期安全性十分重要。在用藥前須詳細(xì)詢問患者的藥物及食物過敏史，減少漏診、誤診的發(fā)生。注射時(shí)避免饑餓空腹注射，并加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，減少暈針反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)有其他藥物或食物過敏患者，更要密切觀察用藥過程中患者的臨床反應(yīng)，若發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的癥狀，須及時(shí)處理。

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收稿日期：2024-4-22 編輯：劉亦洋