【摘要】 注意缺陷與多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征為注意力不集中和（或）沖動(dòng)和多動(dòng)。目前ADHD病因尚不明確，臨床普遍認(rèn)為是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。腸道微生物組通過(guò)微生物群-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）與其宿主之間形成雙向交流，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，導(dǎo)致ADHD乃至其他神經(jīng)精神疾病的發(fā)生。了解腸道微生物組與ADHD間的關(guān)系，可能為ADHD的治療提供新的思路和方法。

【關(guān)鍵詞】 腸道微生物組；注意缺陷與多動(dòng)障礙；微生物群-腸-腦軸

文章編號(hào)：1672-1721（2024）24-0001-04 " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " 中國(guó)圖書分類號(hào)：R749.94

腸道內(nèi)微生物超過(guò)數(shù)千種，由細(xì)菌、古生菌、病毒和真菌組成，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門、放線菌門、疣微菌和梭菌門。腸道微生物組具有至關(guān)重要的作用，它們參與體內(nèi)代謝和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，對(duì)腦發(fā)育、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均有重要影響。這種影響發(fā)生在兒童生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，并且不能逆轉(zhuǎn)[1]。ADHD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病，其特征為注意力不集中和（或）沖動(dòng)和多動(dòng)。全球兒童ADHD發(fā)病率較高，為7.2%，我國(guó)兒童ADHD患病率為6.26%[2]。目前ADHD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)多巴胺和去甲腎上腺素異常有關(guān)。藥物可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，在改善注意缺陷與多動(dòng)癥狀方面非常有效[3]。

腸道微生物組與其宿主之間的關(guān)系是雙向的，腸道菌群可以通過(guò)多種途徑向大腦發(fā)出信號(hào)，這種雙向途徑被稱為MGBA[4]。MGBA涉及兒童的多種神經(jīng)精神疾病。人類可以通過(guò)改變飲食、健康和生活方式等調(diào)節(jié)定居于消化道的微生物組成和數(shù)量，如飲食方式、生活習(xí)慣和食品加工都可影響腸道微生物。文章綜述腸道微生物組與ADHD間的關(guān)系以及微生物組在兒童ADHD中的治療潛力。

1 微生物群-腸-腦軸溝通的機(jī)制

腸道微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向關(guān)系，即所謂的MGBA，涉及兒童的多種神經(jīng)精神疾病。在兒童神經(jīng)精神疾病研究中，大多數(shù)研究集中在自閉癥患兒，而MGBA在ADHD中所起作用的證據(jù)仍然很少且不統(tǒng)一[5]。在ADHD中主要有3條途徑參與MGBA溝通，即神經(jīng)途徑、內(nèi)分泌途徑及免疫途徑。

1.1 神經(jīng)途徑

腸神經(jīng)系統(tǒng)主要通過(guò)副交感神經(jīng)與大腦進(jìn)行交流，部分通過(guò)交感神經(jīng)脊髓通路進(jìn)行交流。有研究顯示，ADHD患兒的副交感神經(jīng)活動(dòng)不足，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍[6]。MUSSER E D等[7]研究報(bào)道，與健康對(duì)照者相比，ADHD患兒覺(jué)醒后副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)明顯不足，而交感神經(jīng)活動(dòng)在組間沒(méi)有顯著差異。

腸道微生物組可以通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的代謝途徑影響神經(jīng)遞質(zhì)的生成。多巴胺（dopamine，DA）的產(chǎn)生在ADHD的病理發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而腸道微生物組可影響DA的產(chǎn)生。AARTS E等[8]研究指出，放線菌門的雙歧桿菌屬可影響體內(nèi)DA的水平，而ADHD患兒腸道雙歧桿菌水平增加。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是在ADHD病理生理中起重要作用的兒茶酚胺之一，在MGBA中也有重要作用。盡管仍不清楚微生物組可多大程度影響5-HT的合成，但是已經(jīng)確定某些細(xì)菌菌株如鏈球菌屬、腸球菌屬和埃希氏菌屬能產(chǎn)生5-HT。產(chǎn)氣莢膜梭菌通過(guò)調(diào)控色氨酸羥化酶-1的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)5-HT的合成，色氨酸羥化酶-1是5-HT合成中的限速酶。BANERJEE E等[9]研究表明，5-HT可能對(duì)多動(dòng)癥兒童的多動(dòng)和沖動(dòng)癥狀有影響。ADHD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT的水平較低[10]。研究顯示，正常小鼠血漿的5-HT水平明顯高于無(wú)菌小鼠，而后者通過(guò)腸道細(xì)菌重建后可恢復(fù)血漿5-HT水平[11]。這是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟承┲委烝DHD的藥物會(huì)增加5-HT的水平。

1.2 內(nèi)分泌途徑

腸道微生物在下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的發(fā)育和功能中起重要作用，HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌傳遞和應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵。無(wú)菌小鼠中，應(yīng)激條件下HPA軸的反應(yīng)明顯增強(qiáng)，且HPA軸對(duì)負(fù)反饋信號(hào)的反應(yīng)減弱，而雙歧桿菌可抑制無(wú)菌小鼠的HPA軸對(duì)應(yīng)激事件的反應(yīng)[12]。這提示腸道菌群可通過(guò)影響HPA軸參與ADHD的發(fā)病過(guò)程。目前研究證實(shí)ADHD患兒存在HPA軸低反應(yīng)性，應(yīng)激后血清低皮質(zhì)醇水平對(duì)ADHD診斷價(jià)值的靈敏度可達(dá)89.3%，特異度為69%[13-14]。糖皮質(zhì)激素受體可通過(guò)調(diào)節(jié)單胺氧化酶活性影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，與ADHD核心癥狀的改善密切相關(guān)，這可能解釋了HPA軸功能異常造成ADHD表現(xiàn)的部分原因[15]。

BLOMQVIST M等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與其他ADHD患兒相比，混合型多動(dòng)癥（多動(dòng)和沖動(dòng)水平高）兒童的應(yīng)激唾液皮質(zhì)醇水平較低。相比之下，注意力不集中型的成人多動(dòng)癥患者的皮質(zhì)醇水平高于合并型的皮質(zhì)醇水平[17]。這些報(bào)道表明了皮質(zhì)醇水平改變和不同類型的多動(dòng)癥之間的關(guān)聯(lián)。但是，結(jié)果的異質(zhì)性可以通過(guò)對(duì)不同目標(biāo)群體壓力的混雜因素來(lái)解釋。因此，只有使用相同壓力源的病例來(lái)研究相似且大樣本患者群體，才能得出更可靠的結(jié)論。

1.3 免疫途徑

人的免疫系統(tǒng)和腸道菌群存在相互作用，腸道微生物組可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和成熟，例如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的高度專門化的巨噬細(xì)胞，在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元回路的形成中起重要作用，對(duì)人類認(rèn)知功能和社會(huì)行為的進(jìn)一步發(fā)展具有重要意義。免疫途徑是腸道微生物通過(guò)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫細(xì)胞的功能和成熟，從而使小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮重要作用。無(wú)菌小鼠在小膠質(zhì)細(xì)胞活化中表現(xiàn)出缺陷，當(dāng)暴露于病原細(xì)菌時(shí)會(huì)導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)不足。微生物組對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞具有巨大的影響，將微生物群引入無(wú)菌小鼠可以恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。相反，消滅特定的病原體小鼠中的各種細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞成熟的速度降低[18]。神經(jīng)炎癥在ADHD的病理生理中起著重要的作用，因此必須徹底研究ADHD患者小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和成熟，以確定其是否具有致病性。ADHD患者的氧化應(yīng)激顯著增加，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)傳遞異常，通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥而導(dǎo)致ADHD癥狀的發(fā)展，而腸道菌群可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[19-20]。故推測(cè)部分由腸道菌群組成改變引起的炎癥和氧化應(yīng)激在ADHD發(fā)病中起重要作用。OADES R D等[21]研究報(bào)道，ADHD患兒白細(xì)胞介素-16和白細(xì)胞介素-13水平升高，而這2種炎癥因子分別與沖動(dòng)癥狀和注意力不集中有關(guān)。

2 影響腸道微生物及ADHD發(fā)病的因素

2.1 分娩方式

ADHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素與分娩方式有關(guān)，而分娩方式可影響生命早期腸道菌群的組成。順產(chǎn)的嬰兒在通過(guò)產(chǎn)道娩出時(shí)被母親陰道的微生物群定植，腸道微生物組與母親陰道微生物組相似。相反，通過(guò)剖宮產(chǎn)出生的嬰兒被其母親皮膚的微生物群定植。因此，分娩方式會(huì)影響嬰兒腸道菌群的組成。與順產(chǎn)的嬰兒相比，剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群多樣性有所降低，包括雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的水平較低，但艱難梭狀芽孢桿菌的水平會(huì)升高。乳桿菌屬與雙歧桿菌對(duì)乙酰膽堿的合成具有重要作用，能產(chǎn)生主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）。GABA與ADHD等神經(jīng)發(fā)育疾病有關(guān)。大腦GABA水平的降低與ADHD的沖動(dòng)行為呈負(fù)相關(guān)[22]。CURRAN E A等[23]研究最初顯示，通過(guò)剖宮產(chǎn)出生的兒童ADHD患病率略有增加。由于存在混雜因素，這種相關(guān)性受到挑戰(zhàn)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，兒童在急診剖宮產(chǎn)時(shí)發(fā)展為多動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但通過(guò)選擇性剖宮產(chǎn)時(shí)則沒(méi)有差異[24]。

2.2 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFAs）是無(wú)法被人體消化系統(tǒng)完全消化的多糖，會(huì)被微生物發(fā)酵分解。擬桿菌、假單胞菌和梭狀芽胞桿菌等細(xì)菌是產(chǎn)生SCFAs的最重要的微生物。SCFAs不僅是微生物的主要能源，而且對(duì)宿主表現(xiàn)出神經(jīng)活性和抗感染作用[25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，微生物組可以通過(guò)產(chǎn)生SCFAs來(lái)影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的水平。BDNF對(duì)神經(jīng)發(fā)育很重要，并且對(duì)神經(jīng)元的存活具有積極作用，這意味著微生物組可以通過(guò)SCFAs對(duì)BDNF產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用間接影響神經(jīng)功能。BDNF水平降低的無(wú)菌小鼠的工作記憶會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題[26]。與健康對(duì)照組相比，患有ADHD的成年人的BDNF水平較低[27]。AKAY A P等[28]測(cè)試了鹽酸哌甲酯對(duì)50例未接受過(guò)藥物治療的多動(dòng)癥男孩的BDNF水平的影響，在鹽酸哌甲酯治療8周后檢測(cè)到患兒血清中BDNF水平顯著增加，ADHD癥狀得到改善。這些研究顯示，SCFAs最有可能通過(guò)影響B(tài)DNF的產(chǎn)生間接影響ADHD的發(fā)展，而腸道菌群可影響SCFAs的產(chǎn)生。

2.3 多不飽和脂肪酸

既往發(fā)現(xiàn)，ADHD患者癥狀與omega-3多不飽和脂肪酸水平相關(guān)。一項(xiàng)研究檢查了51例ADHD和22例非ADHD患兒血清中omega-3的水平，ADHD患兒血清中的omega-3水平顯著降低，且omega-3水平與ADHD患兒行為癥狀相關(guān)[29]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在所有分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，補(bǔ)充omega-3可改善ADHD患者臨床癥狀[30]。在微生物水平上，隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，攝入omega-3似乎不會(huì)影響參與者微生物群的α或β多樣性。omega-3可以增加雙歧桿菌和乳桿菌屬的水平，對(duì)SCFAs的產(chǎn)生和維持抗感染環(huán)境都很重要[30]。omega-3還可影響B(tài)DNF水平，omega-3與BDNF水平呈正相關(guān)[31]。盡管收集的數(shù)據(jù)顯示關(guān)于補(bǔ)充omega-3作為ADHD治療措施的效果尚無(wú)定論，但攝入omega-3的間接作用及對(duì)微生物組的影響可能是決定性因素。此外，母乳喂養(yǎng)與ADHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而配方奶喂養(yǎng)會(huì)增加ADHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。母乳含有豐富的長(zhǎng)鏈脂肪酸，被認(rèn)為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和ADHD的發(fā)展有保護(hù)作用[32]。

3 腸道微生物組在ADHD中的治療作用

鑒于MGBA參與ADHD的發(fā)生，將腸道微生物組作為ADHD的潛在治療靶點(diǎn)可能是合理的。迄今為止，乳酸菌和雙歧桿菌屬是研究最多的菌株。P？魧RTTY A等[33]通過(guò)向嬰兒隨機(jī)接種鼠李糖乳桿菌菌株，研究益生菌使用對(duì)兒童ADHD發(fā)展的影響，在學(xué)齡兒童中使用安慰劑的兒童被診斷出ADHD，而益生菌組中沒(méi)有兒童診斷ADHD。鼠李糖乳桿菌的積極作用可能是與細(xì)胞的緊密連接形成強(qiáng)大的腸道屏障，與免疫球蛋白A和黏蛋白的產(chǎn)生密切相關(guān)，降低了腸道屏障受損后免疫系統(tǒng)激活所致的一系列神經(jīng)行為表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，早期腸道微生物組與10歲時(shí)的多動(dòng)癥有關(guān)。具體而言，患有多動(dòng)癥的兒童在6個(gè)月時(shí)具有不同的細(xì)菌組成，其特征是乳酸菌相對(duì)缺乏，包括腸球菌科和乳酸桿菌[34]。這提示未來(lái)在嬰幼兒早期補(bǔ)充乳酸菌與ADHD發(fā)病關(guān)系的研究中可能有益。在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，SKOTT E等[35]旨在調(diào)查合生元對(duì)患有多動(dòng)癥的兒童和成人群體的多動(dòng)癥核心癥狀和日常功能的影響。合生元是一種結(jié)合益生元和益生菌的產(chǎn)品，其中益生元成分有利于益生菌菌株生長(zhǎng)[36]。研究表明，服用合生元組和安慰劑組的ADHD患者癥狀評(píng)分無(wú)顯著性差異[35]。該研究的局限性在于入組患者在基線水平時(shí)服用了其他益生菌，可能使結(jié)果受到干擾。一項(xiàng)針對(duì)2 467例極低出生體質(zhì)量嬰兒隨訪至5～6歲的觀察性研究顯示，益生菌治療與研究人群的認(rèn)知發(fā)育之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但母乳喂養(yǎng)至少3個(gè)月與注意力不集中/多動(dòng)的得分較低有關(guān)。其中，益生菌配方由雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌組成，從出生的第1天至第3天和第14天至第35天，每天給藥1次[37]。該研究不足之處在于母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間是在幼兒五六歲時(shí)父母通過(guò)問(wèn)卷報(bào)告的，可能存在回憶偏差，且在參與者從新生兒期到五六歲的這一段時(shí)間內(nèi)，可能存在其他影響認(rèn)知發(fā)育的生物、心理等因素未納入研究。總的來(lái)說(shuō)，上述研究提供了一些證據(jù)，表明腸道微生物組在多動(dòng)癥患者中的治療作用，但正如CERD？譫 T等[38]所指出的，在劑量、菌株類型、干預(yù)期、微生物組組成分析、神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估方法、潛在混雜因素的識(shí)別、研究設(shè)計(jì)和樣本量方面，研究之間仍存在相當(dāng)大的差異。出于標(biāo)準(zhǔn)化目的，未來(lái)的研究需要確定益生菌的最有效劑量和組合，觀察ADHD癥狀和相關(guān)合并癥的臨床意義的最短干預(yù)期。

4 小結(jié)

文章綜述了腸道微生物組與ADHD的關(guān)系及與癥狀的可能關(guān)聯(lián)以及益生菌在兒童ADHD患者中的治療作用，討論了與ADHD相關(guān)的幾種發(fā)病因素，以及這些因素與改變的微生物成分之間的關(guān)系。腸道微生物組通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑與宿主保持雙向關(guān)系，構(gòu)成MGBA。MGBA改變是兒科人群中出現(xiàn)各種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的原因之一。在患有ADHD的兒童中，MGBA參與神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的病理生理機(jī)制，這些機(jī)制會(huì)導(dǎo)致ADHD的核心癥狀。此外，腸道微生物組的變化也可能構(gòu)成目前正在研究的新的替代療法（如omega-3多不飽和脂肪酸）療效的基礎(chǔ)。因此，腸道微生物組可能是患有ADHD兒童的潛在治療靶點(diǎn)。

為了確定微生物組在ADHD中所起的作用，還需要進(jìn)一步研究，在未來(lái)的研究中要側(cè)重于方案設(shè)計(jì)。為了尋找決定性生物標(biāo)志物和ADHD的治療方法，需要使用大樣本、良好研究設(shè)計(jì)方案的臨床研究來(lái)探討ADHD患者的微生物組成及對(duì)ADHD的影響機(jī)制，且需明確兒科人群中標(biāo)準(zhǔn)化益生菌的補(bǔ)充，包括補(bǔ)充的成分、劑量和時(shí)間等。

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（編輯：徐亞麗）