摘要："目的：掌握浙江省疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)常見缺陷問(wèn)題，為浙江省疫苗生產(chǎn)監(jiān)管提供參考。方法：面向全省疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)建設(shè)情況開展調(diào)研，統(tǒng)計(jì)分析近年來(lái)藥品檢查中信息化系統(tǒng)相關(guān)缺陷。結(jié)果與結(jié)論：浙江省疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息系統(tǒng)已全面上線，但在使用過(guò)程中存在電子數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)備份、權(quán)限管理、系統(tǒng)時(shí)間等方面問(wèn)題，形成以程序文件、電子數(shù)據(jù)、電子批記錄、偏差與變更管理等方面的信息化系統(tǒng)檢查要點(diǎn)，為藥品監(jiān)管與檢查工作提供借鑒。

關(guān)鍵詞："疫苗生產(chǎn)企業(yè)；信息化系統(tǒng)；常見缺陷；檢查要點(diǎn)

中圖分類號(hào)："F2"文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼："Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2024.22.005

隨著GMP規(guī)范生物制品附錄的出臺(tái)，要求我國(guó)疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2022年7月1日前完成信息化系統(tǒng)建設(shè)，并采用信息化系統(tǒng)如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程所有數(shù)據(jù)，做到相關(guān)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、可追溯，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求。信息化系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和可靠性的有效工具。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)每年對(duì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)開展不少于一次疫苗巡查、飛行檢查和跟蹤檢查，2022年以來(lái)，疫苗巡查將信息化系統(tǒng)列為重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容之一。但目前對(duì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)相關(guān)研究寥寥。筆者梳理了近年來(lái)疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)相關(guān)缺陷，對(duì)典型問(wèn)題和檢查關(guān)注點(diǎn)深入剖析，以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)信息系統(tǒng)建設(shè)和藥品監(jiān)管提供參考。

1國(guó)內(nèi)外法規(guī)指南要求

藥品數(shù)據(jù)完整性和可靠性一直是全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)重點(diǎn)檢查的內(nèi)容之一。國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的法律法規(guī)與技術(shù)文件均對(duì)數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)可靠性提出明確要求。國(guó)內(nèi)法律法規(guī)包括《疫苗管理法》、GMP附錄生物制品、GMP附錄計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》、《疫苗生產(chǎn)檢驗(yàn)電子化記錄技術(shù)指南（試行）》等，明確疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求;國(guó)際組織WHO于2021年發(fā)布數(shù)據(jù)完整性指南遵循“ALCOA原則”，美國(guó)藥監(jiān)局于2021年在數(shù)據(jù)可靠性及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性回答中，提出審計(jì)追蹤的重要性以及實(shí)施方式。英國(guó)藥監(jiān)局于2018年發(fā)布的《工業(yè)藥品質(zhì)量管理規(guī)范（GxP）數(shù)據(jù)可靠性指南與定義》提出，對(duì)系統(tǒng)和流程的設(shè)計(jì)應(yīng)保證數(shù)據(jù)可靠、遵循數(shù)據(jù)完整性的原則，當(dāng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)用于電子化采集、處理、報(bào)告或儲(chǔ)存原始數(shù)據(jù)時(shí)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)始終提供具有保留全套審計(jì)追蹤的功能。

2信息化系統(tǒng)檢查缺陷分析

本研究梳理了近3年浙江省內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)在接受國(guó)家局巡查和省級(jí)飛行檢查中的缺陷，匯總統(tǒng)計(jì)了78條相關(guān)的缺陷，詳見圖1，并分析了占比由高到低的六方面缺陷。

2.1電子數(shù)據(jù)管理

典型問(wèn)題有檢驗(yàn)儀器電子數(shù)據(jù)備份周期不符合規(guī)定的備份周期要求，如文件規(guī)定電子數(shù)據(jù)應(yīng)3個(gè)月備份一次，實(shí)際為6個(gè)月備份一次，且未按要求對(duì)備份數(shù)據(jù)的完整性進(jìn)行檢查；電子數(shù)據(jù)無(wú)單獨(dú)的備份記錄，僅在設(shè)備日志中登記“數(shù)據(jù)備份”；完整性測(cè)試儀電子數(shù)據(jù)未定期導(dǎo)出備份保存，每種測(cè)試方法保存100條信息后自動(dòng)覆蓋前期數(shù)據(jù)。

2.2權(quán)限管理

典型問(wèn)題有LIMS系統(tǒng)共設(shè)置12個(gè)角色和不同權(quán)限，無(wú)平臺(tái)系統(tǒng)管理員角色和賬戶；LIMS系統(tǒng)上線后未及時(shí)做權(quán)限調(diào)整，個(gè)別工作人員授權(quán)涵蓋所有角色和權(quán)限；個(gè)別檢驗(yàn)儀器計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)未設(shè)置質(zhì)量控制室負(fù)責(zé)人賬戶和權(quán)限，QA審核人員無(wú)法審核登錄賬戶，需由不同的QC人員登錄輔助審計(jì)。

2.3文件規(guī)程

典型問(wèn)題有MES系統(tǒng)管理規(guī)程中規(guī)定改變生產(chǎn)配方、生產(chǎn)流程等內(nèi)容調(diào)整按電子批生產(chǎn)記錄升版即可，無(wú)須進(jìn)行變更控制；變更控制操作規(guī)程未規(guī)定信息化系統(tǒng)變更相關(guān)要求；未規(guī)定電子數(shù)據(jù)備份介質(zhì)異地保存和定期維護(hù)等相關(guān)規(guī)定；未規(guī)定關(guān)鍵生產(chǎn)活動(dòng)（如培養(yǎng)基模擬灌裝、氣流流型等）的視頻錄像的管理，以滿足數(shù)據(jù)完整性和可追溯性的要求。

2.4異常數(shù)據(jù)調(diào)查

典型問(wèn)題有純化設(shè)備電子數(shù)據(jù)與紙質(zhì)記錄中的產(chǎn)品收獲時(shí)間不相符，企業(yè)未審核數(shù)據(jù)的異常情況；未對(duì)空調(diào)EMS系統(tǒng)電子歷史數(shù)據(jù)顯示的部分探頭壓差值異常情況進(jìn)行調(diào)查；未記錄和調(diào)查完整性測(cè)試儀歷史數(shù)據(jù)顯示的多次測(cè)試膜壓力不合格情況；未及時(shí)對(duì)生產(chǎn)檢驗(yàn)相關(guān)設(shè)備的故障進(jìn)行記錄和評(píng)估。

2.5系統(tǒng)時(shí)間

典型問(wèn)題有LIMS系統(tǒng)時(shí)間設(shè)置為格林尼治時(shí)間，與北京時(shí)間相差8小時(shí)；生產(chǎn)車間視頻監(jiān)控顯示時(shí)間與同時(shí)刻電腦顯示時(shí)間不一致；酶標(biāo)儀連接的電腦時(shí)間修改功能已禁用，但仍可以修改時(shí)區(qū)。

2.6系統(tǒng)功能

典型問(wèn)題有MES系統(tǒng)開發(fā)了生產(chǎn)過(guò)程異常事件功能模塊，但未使用該模塊記錄生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的偏差；電子批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)與MES系統(tǒng)功能不一致，如電子批記錄首頁(yè)有QA人員簽字，但MES系統(tǒng)功能模塊無(wú)QA必須審核內(nèi)容及記錄。

3信息化系統(tǒng)檢查關(guān)注點(diǎn)

基于對(duì)GMP規(guī)范生物制品附錄、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)附錄以及相關(guān)技術(shù)指南文件要求的理解，結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查實(shí)踐，本文將從程序文件規(guī)定、電子數(shù)據(jù)管理、電子批記錄管理、偏差與變更管理等方面闡述信息化系統(tǒng)檢查要點(diǎn)。

3.1程序文件規(guī)定

企業(yè)應(yīng)按照質(zhì)量管理體系文件要求建立信息化系統(tǒng)相關(guān)程序文件。檢查關(guān)注點(diǎn)包括：是否規(guī)定系統(tǒng)和生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的操作規(guī)程，明確設(shè)備的操作使用權(quán)限，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可通過(guò)密碼或其他方式登錄系統(tǒng)；是否明確電子數(shù)據(jù)的輸入、確認(rèn)、修改、審批等程序要求和操作權(quán)限；不能自動(dòng)采集的電子數(shù)據(jù)，是否明確具體人工錄入的方式，如采用圖片或拍照等方式進(jìn)行上傳；是否明確電子數(shù)據(jù)以及關(guān)鍵生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)，如培養(yǎng)基模擬灌裝、氣流流型等視頻影像資料的儲(chǔ)存與備份管理要求，包括儲(chǔ)存介質(zhì)、備份地點(diǎn)和備份周期等；對(duì)于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，是否有文件規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)，還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。

3.2電子數(shù)據(jù)管理

企業(yè)電子數(shù)據(jù)管理方面檢查關(guān)注點(diǎn)包括：是否依據(jù)實(shí)際的人員資質(zhì)、崗位及職責(zé)，分配信息化系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)操作權(quán)限；是否只有經(jīng)授權(quán)人員方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改關(guān)鍵數(shù)據(jù)是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，并記錄更改數(shù)據(jù)的理由；系統(tǒng)是否開啟審計(jì)跟蹤功能，對(duì)錄入數(shù)據(jù)的修改是否能提供修改痕跡查詢，包括數(shù)據(jù)的舊值與新值、修改時(shí)間、修改人及修改人的電子簽名等；是否對(duì)系統(tǒng)和數(shù)據(jù)進(jìn)行有效備份（建議異地備份），并定期維護(hù)。

3.3電子批記錄管理

企業(yè)應(yīng)基于生產(chǎn)工藝規(guī)程與操作規(guī)程設(shè)計(jì)電子批記錄，檢查關(guān)注點(diǎn)包括：電子批記錄內(nèi)容是否完整，是否包括生產(chǎn)電子批記錄、檢驗(yàn)電子批記錄、包裝電子批記錄；電子批記錄是否可按批次、產(chǎn)品品種、生產(chǎn)日期等檢索條件進(jìn)行查詢；是否只有經(jīng)授權(quán)人員才可以查詢和導(dǎo)出電子批記錄；電子批記錄審核程序是否符合要求，包括對(duì)批次生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)、偏差、異常數(shù)據(jù)處理及數(shù)據(jù)修改日志的審核。

3.4偏差與變更管理

偏差與變更相關(guān)檢查關(guān)注點(diǎn)包括：企業(yè)是否按照偏差管理規(guī)程，對(duì)生產(chǎn)檢驗(yàn)過(guò)程異常電子數(shù)據(jù)開展原因調(diào)查，并制定CAPA措施；是否在變更管理規(guī)程中規(guī)定系統(tǒng)變更的類型、測(cè)試/驗(yàn)證要求、審批流程等內(nèi)容；信息化系統(tǒng)的變更是否按照變更控制管理規(guī)程開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并完成系統(tǒng)的驗(yàn)證，驗(yàn)證不僅要關(guān)注系統(tǒng)本身的功能和性能，也要關(guān)注系統(tǒng)間的接口驗(yàn)證，通過(guò)測(cè)試找出是否有數(shù)據(jù)丟失、修改等方面的風(fēng)險(xiǎn)。

4結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)前期調(diào)研和資料梳理，對(duì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)存在的缺陷進(jìn)行了分析，從藥品檢查角度對(duì)信息化系統(tǒng)相關(guān)的法規(guī)要求、典型問(wèn)題和檢查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了研究思考。在藥品檢查中，藥品檢查員可基于風(fēng)險(xiǎn)開展信息化系統(tǒng)檢查，提升對(duì)疫苗生產(chǎn)數(shù)據(jù)完整性和數(shù)據(jù)可靠性的檢查實(shí)效為藥品生產(chǎn)企業(yè)信息化系統(tǒng)的建設(shè)和完善提供借鑒，有助于進(jìn)一步提升企業(yè)藥品質(zhì)量管理水平。

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