【摘要】 目的：研究參丹散結(jié)膠囊輔助艾立布林治療Her2陰性乳腺癌對(duì)免疫功能的影響。方法：選取2022年9月—2023年9月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的60例Her2陰性晚期乳腺癌患者為對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組以艾立布林治療，觀察組以此增加參丹散結(jié)膠囊治療。評(píng)估兩組臨床療效、腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能、生物標(biāo)記蛋白、炎癥因子、安全性等。結(jié)果：觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組腫瘤標(biāo)志物糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組Foxa2、p27kip1均高于對(duì)照組，增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組炎癥細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合艾立布林治療Her2陰性晚期乳腺癌效果較好，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，改善免疫功能和乳腺癌相關(guān)生物標(biāo)記蛋白，降低炎癥因子水平，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 艾立布林 參丹散結(jié)膠囊 治療安全性 免疫功能 生活質(zhì)量

Shendan Sanjie Capsules as An Adjunct to Eribulin in the Treatment of Her2 Negative Breast Cancer and Its Effect on Immune Function/YE Huabin， XIAO Wei， LIU Jimei， WANG Gang， YE Ying， TANG Jinshao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（30）： 00-006

[Abstract] Objective： To study the effect of Shendan Sanjie Capsules on immune function in the treatment of Her2 negative breast cancer with Eribulin. Method： A total of 60 cases of Her2 negative advanced breast cancer patients admitted to Ganzhou Cancer Hospital from September 2022 to September 2023 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 cases each. The control group was treated with Eribulin， and the observation group was treated with this addition of Shendan Sanjie Capsules. The clinical efficacy， tumor marker levels， immune function， biomarker proteins， inflammatory factors， safety， etc. of two groups were evaluated. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of carbohydrate antigen 153 （CA153）， carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 125 （CA125） in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group， and CD8+ was lower than that in the control group， with statistical significance （Plt;0.05）. After treatment， Foxa2 and p27kip1 in the observation group were higher than those in the control group， and proliferating cell nuclear antigen （PCNA） was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of inflammatory cytokines tumor necrosis factor-α （TNF-α）， soluble interleukin-2 receptor （sIL-2R）， interleukin-12 （IL-12） and interleukin-6 （IL-6） in observation group were lower than those in control group， with statistical significance （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Shendan Sanjie Capsules combined with Eribulin has better efficacy in the treatment of Her2 negative advanced breast cancer， inhibits the expression of tumor markers， improves immune function and breast cancer related biomarkers， reduces the levels of inflammatory factors， and has good safety.

[Key words] Breast cancer Eribulin Shendan Sanjie Capsules Therapeutic safety Immune function Quality of life.

First-author's address： Thoracic Surgery Department of Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.30.001

*基金項(xiàng)目：2023年贛州市指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目（2023DXNS4193）

①贛州市腫瘤醫(yī)院胸外科 江西 贛州 341000

通信作者：葉華斌

乳腺癌是臨床發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤疾病，患者主要的癥狀表現(xiàn)有乳房腫塊、硬結(jié)、乳頭溢液及淋巴結(jié)腫大[1]。在眾多的乳腺癌分型中以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2）陰性乳腺癌患者較為常見，Her2可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷的生長(zhǎng)，不斷地進(jìn)行增殖，并且可以增加腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的概率，還會(huì)影響乳腺癌的復(fù)發(fā)概率。Her2陰性表示著腫瘤細(xì)胞表面沒有Her2的擴(kuò)增，此類患者的預(yù)后相對(duì)較好[2-3]。對(duì)于Her2陰性晚期乳腺癌患者的治療主要以化療為主，其中化療藥物的選擇以紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物為主，隨著臨床用藥的增多，長(zhǎng)期多療程化療后使得乳腺癌患者的癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性降低，影響患者的化療效果，使得患者的病情進(jìn)一步進(jìn)展惡化。艾立布林是一種新型的化療藥物，作為新型的非紫衫類微管蛋白抑制劑，也是目前臨床治療Her2陰性乳腺癌常用的藥物[4-5]。隨著臨床應(yīng)用的增多，人們發(fā)現(xiàn)單純的艾立布林對(duì)于Her2陰性晚期乳腺癌也存在效果不足的問題。中醫(yī)藥在治療癌癥疾病中的優(yōu)勢(shì)不斷凸顯，通過與原先的化療藥物配合使用，能夠進(jìn)一步提高癌癥疾病的治療效果，并對(duì)癌癥患者免疫功能改善，且不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)[6]。參丹散結(jié)膠囊為經(jīng)典的中成藥制劑，具有益氣健脾、祛瘀活血的作用，能明顯提高腫瘤治療效果，降低化療藥物的毒副反應(yīng)[7]。為此，本文以Her2陰性晚期乳腺癌患者為對(duì)象，給予參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合艾立布林治療，觀察對(duì)患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年9月—2023年9月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的60例Her2陰性晚期乳腺癌患者為對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為Her2陰性晚期乳腺癌，符合文獻(xiàn)[8]《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》中標(biāo)準(zhǔn)，患者臨床分期為Ⅳ期；②年齡≥18歲；③對(duì)艾立布林化療藥物無禁忌證；④癌癥病灶數(shù)≥1個(gè)；⑤對(duì)參丹散結(jié)膠囊無禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存周期預(yù)判l(wèi)t;3個(gè)月；②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全或其他疾病無法耐受化療；③失訪或退出研究?；颊呋蛘呋颊呒覍僦橥獗狙芯?，研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組以甲磺酸艾立布林注射液（生產(chǎn)廠家：Eisai Europe Ltd，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20190042，規(guī)格：2 mL︰1 mg）靜脈滴注給藥，在化療周期的第1、8天給藥1次，1個(gè)化療周期為21 d，給藥劑量為1.4 mg/m2，連續(xù)治療6個(gè)化療周期。

觀察組以此增加參丹散結(jié)膠囊治療，艾立布林給藥方案同對(duì)照組，以參丹散結(jié)膠囊（生產(chǎn)廠家：山東綠因藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20040121，規(guī)格：每粒0.4 g）口服，每日3次，每次2.4 g，以42 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效比較：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，①完全緩解（CR）。病灶基本消退，腫瘤標(biāo)志物降低至正常范圍，持續(xù)超過1個(gè)月；②部分緩解（PR）。腫瘤病灶減少≥30%，腫瘤標(biāo)志物顯著下降，持續(xù)超過1個(gè)月；③穩(wěn)定（SD）。病灶大小減少lt;30%，或增大未達(dá)到進(jìn)展（PD）程度；④PD。癌癥病灶增加≥20%，出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物比較：收集空腹靜脈血3 mL，以ETM-R5型實(shí)驗(yàn)室離心機(jī)（南京伊若達(dá)儀器公司）進(jìn)行離心，然后以GWF-DS1型生化分析儀（天津天河分析儀器有限公司）檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平，試劑盒購置于上海透景診斷科技有限公司。（3）免疫功能指標(biāo)比較：以TRE-100C型流式細(xì)胞儀（成都蜀科儀器設(shè)備公司）檢測(cè)患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，試劑盒由西安唐都生物科技公司提供。（4）乳腺癌生物相關(guān)蛋白水平比較：上述血清學(xué)樣本以酶免疫分析法檢測(cè)Foxa2、p27kip1、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）蛋白表達(dá)水平，檢測(cè)儀器為CS-Sunrise T型酶標(biāo)儀（湖南中瑞互信醫(yī)療科技有限公司，湘械注準(zhǔn)20222222017）。（5）炎癥因子水平：采用放射免疫分析法檢測(cè)患者的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，以cytation 7放射免疫分析儀（美國伯騰儀器公司）進(jìn)行檢測(cè)。（6）安全性比較：記錄對(duì)比兩組患者嘔吐腹瀉、骨髓抑制、發(fā)熱、心功能損傷、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以[例（%）]表示，行字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組：年齡40～75歲，平均（57.27±7.12）歲，體重指數(shù)（BMI）19～27 kg/m2，平均（23.09±2.39）kg/m2，病灶直徑2～5 cm，平均（3.78±0.82）cm，體表面積1.5～2.1 m2，平均（1.82±0.30）m2；對(duì)照組：年齡41～76歲，平均（58.92±7.02）歲，BMI 18～28 kg/m2，

平均（23.21±2.83）kg/m2，病灶直徑1～5 cm，平均（3.55±0.90）cm，體表面積1.5～2.2 m2，平均（1.89±0.34）m2；組間基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組（字2=4.763，P=0.030），見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，觀察組腫瘤標(biāo)志物CA153、CEA、CA125水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組免疫功能各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組Foxa2、p27kip1、PCNA表達(dá)水平比較

治療后，觀察組Foxa2、p27kip1均高于對(duì)照組，PCNA低于對(duì)照組（Plt;0.05），見表4。

2.6 兩組炎癥因子水平比較

治療后，觀察組炎癥細(xì)胞因子TNF-α、sIL-2R、IL-12、IL-6水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05），見表5。

2.7 兩組治療安全性比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（字2=0.111，P=0.739），見表6。

3 討論

近年來受到自身基礎(chǔ)疾病、激素水平、不良生活習(xí)慣、環(huán)境因素等影響，乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，其中以Her2陰性晚期乳腺癌最為多見，已成為女性臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤疾病[10-11]。在乳腺癌患者治療過程中，化療的應(yīng)用范圍最為廣泛。艾立布林是繼紫杉醇、蒽環(huán)類化療藥物的單藥生存獲益的新化療藥，進(jìn)入癌癥患者機(jī)體后可與癌細(xì)胞微管蛋白相結(jié)合，進(jìn)而可抑制癌細(xì)胞的增殖分裂過程，同時(shí)該藥可促進(jìn)在腫瘤微環(huán)境中的灌注和滲透作用，使得腫瘤細(xì)胞表皮出現(xiàn)間質(zhì)轉(zhuǎn)化改變，由此可減少腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，是目前治療Her2陰性晚期乳腺癌的常用藥物[12]。本文中對(duì)照組以單純的艾立布林治療，患者的總有效率為46.67%，表明該藥對(duì)于Her2陰性晚期乳腺癌有一定的治療效果，但患者的療效有進(jìn)一步提升的空間。

中醫(yī)對(duì)于Her2陰性晚期乳腺癌也有豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本病發(fā)生是在外界邪毒入侵后，加之患者的脾腎虛弱、正氣虧虛、氣機(jī)壅滯的狀態(tài)，在外界濕熱邪毒內(nèi)侵的誘使下，導(dǎo)致患者脾腎運(yùn)化失常，致使臟腑失調(diào)等導(dǎo)致的毒邪積于體中，使得機(jī)體阻塞氣逆、氣血受阻，血瘀氣滯、痰濕聚生，結(jié)為癥瘕，滯于乳中而發(fā)病，病機(jī)根本在于癌毒積聚、氣血虧虛、正氣不足。根據(jù)對(duì)晚期乳腺癌患者的中醫(yī)病機(jī)分析，中醫(yī)治療應(yīng)從解毒散結(jié)、健脾補(bǔ)氣、活血祛瘀等方面入手[13-14]。本文中觀察組增加參丹散結(jié)膠囊治療，能夠顯著提高患者的總有效率，表明參丹散結(jié)膠囊的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高Her2陰性晚期乳腺癌患者的治療效果。這是因?yàn)閰⒌ど⒔Y(jié)膠囊為經(jīng)典中成藥制劑，具有益氣健脾、理氣化痰、活血祛瘀的功效，該藥是由白術(shù)、雞內(nèi)金、人參、郁金、瓜蔞、半夏、黃芪、厚樸、蜈蚣、丹參、枳殼、全蝎等中藥材提取物成分組成。方中白術(shù)具有益氣健脾、化痰燥濕的功效，雞內(nèi)金味甘性平，歸脾、胃、小腸、膀胱經(jīng)，具有消食健脾、散結(jié)通淋的作用；人參性溫、味甘、微苦、微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫的功效；郁金味苦，性寒，歸肝、心、肺經(jīng)，具有行氣活血、涼血止痛的功效；瓜蔞性寒，味甘，微苦，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)，是清熱滌痰、寬胸散結(jié)之良藥；半夏味辛，性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰、消痞散結(jié)的功效；黃芪味甘，性微溫；歸脾、肺經(jīng)，可補(bǔ)脾益氣、扶正固本；厚樸味苦、辛，性溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)，可燥濕消痰、下氣除滿；蜈蚣味辛，溫，歸肝經(jīng)，可通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)；丹參味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，則是活血祛瘀、通絡(luò)止痛；枳殼味苦、辛、酸，微寒，歸脾、胃經(jīng)，可理氣止痛；全蝎味辛，平，歸肝經(jīng)，可解毒散結(jié)通絡(luò)。諸藥合用共奏健脾益氣、攻毒散結(jié)、活血祛瘀的功效，進(jìn)而對(duì)Her2陰性晚期乳腺癌發(fā)揮良好的治療效果[15-16]。

乳腺癌患者病情進(jìn)展過程中伴有多種腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高，其中CA153、CEA、CA125均為乳腺癌患者常見的腫瘤標(biāo)志物，治療后觀察組患者CA153、CEA、CA125腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，表明該中成藥能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移[17-18]。Her2陰性晚期乳腺癌患者由于病情的進(jìn)展及化療藥物的影響，會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能的減退，然而免疫功能的減退也會(huì)促進(jìn)患者癌癥病情的進(jìn)一步進(jìn)展，本文中觀察組治療后的免疫功能各項(xiàng)指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，表明參丹散結(jié)膠囊能改善患者的免疫功能，這是因?yàn)樵撍幹械娜藚⒒钚猿煞秩藚⒃碥?，黃芪活性成分黃芪多糖，可調(diào)整機(jī)體的T淋巴細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)，具有提高機(jī)體免疫力的作用，由此改善乳腺癌患者的免疫功能[19-20]。

相關(guān)報(bào)道表明Foxa2、p27kip1、PCNA表達(dá)水平變化與乳腺癌病情發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，F(xiàn)oxa2又稱肝細(xì)胞核因子3β，屬于Fox蛋白家族的成員之一，是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和修復(fù)的DNA結(jié)合蛋白，通過結(jié)合順序調(diào)控序列來調(diào)節(jié)相關(guān)的目標(biāo)基因的表達(dá)，研究指出Foxa2作為一種抑癌基因，在癌組織中表達(dá)顯著低于癌旁組織，通過敲減Foxa2表達(dá)則會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。p27kip1是一種廣譜細(xì)胞周期蛋白激酶的抑制劑，能夠誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制細(xì)胞和接觸抑制細(xì)胞裂解，進(jìn)而使得細(xì)胞周期的停止，也是一種抑癌基因。PCNA在醫(yī)學(xué)上是指增殖細(xì)胞核抗原，是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，通常會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)合成，是DNA聚合酶的輔助蛋白，在復(fù)制起始和延長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PCNA在腫瘤細(xì)胞增殖過程中有促進(jìn)作用。本研究中觀察組治療后的Foxa2、p27kip1均高于對(duì)照組，PCNA低于對(duì)照組，表明參丹散結(jié)膠囊應(yīng)用能夠提高機(jī)體的抑癌基因Foxa2、p27kip1表達(dá)水平，抑制PCNA表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。乳腺癌患者病情進(jìn)展過程中也是一個(gè)炎癥反應(yīng)參與的過程，伴有多種炎癥反應(yīng)因子的異常表達(dá)，TNF-α是由巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及T細(xì)胞產(chǎn)生的一種常見的炎癥因子，在腫瘤疾病、炎癥感染、創(chuàng)傷性刺激等疾病中高表達(dá)。sIL-2R是一種復(fù)合性黏蛋白，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中有重要促進(jìn)作用。IL-12具有廣泛的生物學(xué)活性，激活炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)過程中高表達(dá)。IL-6為白介素家族中的成員，是由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生，并在免疫細(xì)胞的活化、成熟、增殖及炎癥趨化作用中發(fā)揮作用，在急性炎癥反應(yīng)中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)蛋白的合成。觀察組治療后的TNF-α、sIL-2R、IL-12、IL-6水平均低于對(duì)照組，表明參丹散結(jié)膠囊的應(yīng)用能夠抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平。參丹散結(jié)膠囊均為天然中藥材活性提取物成分組成，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞影響較小，具有安全低毒的特點(diǎn)。

綜上所述，參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合艾立布林治療Her2陰性晚期乳腺癌效果較好，抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，改善免疫功能和乳腺癌相關(guān)生物標(biāo)記蛋白，降低炎癥因子水平，安全性良好。

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（收稿日期：2024-08-06） （本文編輯：占匯娟）