【摘要】 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥最常累及的器官之一，膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，S-AKI）發(fā)病率高、死亡率高。目前針對S-AKI的診斷主要依靠監(jiān)測血清肌酐或尿量，但肌酐和尿量易受一些因素的影響，使其對S-AKI的早期診斷存在一定局限性。雖然研究發(fā)現(xiàn)大量新型生物標(biāo)志物，但它們在臨床中少見、檢測復(fù)雜、價(jià)格昂貴，同時(shí)有效性仍需廣泛的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。臨床中常規(guī)指標(biāo)彌補(bǔ)了新型標(biāo)志物在早期篩查上的缺陷，同時(shí)S-AKI病理生理機(jī)制的研究也取得了顯著成果。本文就S-AKI的病理生理機(jī)制及目前臨床中常規(guī)指標(biāo)對S-AKI發(fā)生的預(yù)測進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床更好的認(rèn)識、防治S-AKI提供一定的幫助。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥 急性腎損傷 預(yù)測

Prediction of the Occurrence of Sepsis Acute Kidney Injury by Clinical Routine Indexes/HUANG Chao， DUAN Yingshuang， MA Junqi， JIANG Wenjuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（30）： -188

[Abstract] Acute kidney injury （AKI） is one of the most commonly involved organs of sepsis， and the incidence and mortality of S-AKI are high. At present， the diagnosis of S-AKI mainly relies on the monitoring of serum creatinine or urine volume， but creatinine and urine volume are susceptible to some factors， which makes the early diagnosis of S-AKI limited. Although a large number of novel biomarkers have been identified， they are rare， complex and expensive to detect in the clinic， and their effectiveness still needs to be validated by extensive clinical trials. The conventional clinical indicators make up for the defects of the new markers in early screening， and the research on the pathophysiological mechanism of S-AKI has also achieved remarkable results. This article reviews the pathophysiological mechanism of S-AKI and the progress in predicting the occurrence of S-AKI by conventional clinical indicators， aiming to provide some help for better clinical understanding and prevention of S-AKI.

[Key words] Sepsis Acute kidney injury Prediction

First-author's address： Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.30.042

*基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2022D01C544）

①新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院 新疆 烏魯木齊 830000

②新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急救中心 新疆 烏魯木齊 830000

③新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院急救中心 新疆 烏魯木齊 830000

通信作者：姜雯娟

膿毒癥患者在住院期間易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是常見并發(fā)癥之一[1]。國際共識定義膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，S-AKI）是指存在膿毒癥而無其他顯著致病因素來解釋的AKI，或是同時(shí)存在膿毒癥和腎臟疾病為特征的AKI[2]。我國一項(xiàng)納入3 687例重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）患者的研究顯示，有54.7%的患者發(fā)生AKI，其中S-AKI占49.2%[3]?？梢奡-AKI的患病率之高，但其的危險(xiǎn)度遠(yuǎn)不止此。研究顯示，對于S-AKI的患者，即使經(jīng)過治療的幸存者，1年死亡率可高達(dá)40%，后期進(jìn)展為慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)也很高[4]。Bellomo等[5]研究顯示，在膿毒癥患者中發(fā)生AKI的患者較非AKI患者的死亡概率高出約50%。但值得慶幸的是，早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療可以顯著降低患者的死亡率及改善S-AKI的預(yù)后[6]。目前臨床上對AKI的診斷主要依靠血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿量，但膿毒癥患者常因靜臥導(dǎo)致Scr產(chǎn)生減少，同時(shí)尿量受治療因素和收集困難的影響，導(dǎo)致其具有不穩(wěn)定性和滯后性[2]。雖然國內(nèi)外進(jìn)行大量研究發(fā)現(xiàn)許多新的生物標(biāo)志物，有中性粒細(xì)胞相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1、胱抑素-C、白細(xì)胞介素-18、肝脂肪酸結(jié)合蛋白、前腦啡肽等[6-7]，但以上新型生物標(biāo)志物在臨床中少見，檢測復(fù)雜、價(jià)格昂貴、耗時(shí)長，絕大部分醫(yī)院目前尚未開展這些生物標(biāo)志物的檢測，同時(shí)它們的實(shí)際有效性仍需要廣泛的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，因此，在預(yù)測和診斷S-AKI中不具廣泛推廣價(jià)值。鑒于這些新型生物標(biāo)志物在臨床中使用的局限性，現(xiàn)總結(jié)近年來關(guān)于S-AKI的病理生理機(jī)制及目前臨床中常規(guī)指標(biāo)對S-AKI發(fā)生的預(yù)測研究進(jìn)展，綜述如下。

1 S-AKI病理生理機(jī)制

S-AKI對患者造成的危險(xiǎn)性極高。盡管如此，S-AKI的病理生理機(jī)制仍不清楚，其中炎癥反應(yīng)、微循環(huán)功能障礙和代謝重組在其中扮演著重要的角色。此外，有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激、微囊泡的釋放也發(fā)揮著一定作用。

1.1 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

在膿毒癥期間，大量炎癥介質(zhì)（包括病原體和損傷相關(guān)分子模式）在血管內(nèi)釋放，這些分子結(jié)合存在于免疫細(xì)胞表面的膜結(jié)合模式識別受體，如Toll樣受體，啟動下游信號級聯(lián)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧[2，8]。研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞也表達(dá)Toll樣受體，尤其是TLR2和TLR4[8]。此外，當(dāng)炎癥介質(zhì)激活時(shí)，近端腎小管上皮細(xì)胞表現(xiàn)出氧化應(yīng)激、活性氧產(chǎn)生和線粒體損傷的增加。有研究發(fā)現(xiàn)活性氧的產(chǎn)生在S-AKI中起關(guān)鍵作用，ROS通過誘導(dǎo)的異常信號通路、炎癥浸潤、細(xì)胞功能障礙和腎細(xì)胞死亡[9]。

1.2 微循環(huán)障礙

膿毒癥常引起區(qū)域微循環(huán)改變，而微循環(huán)障礙被認(rèn)為在器官損傷的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。多種機(jī)制可能導(dǎo)致微循環(huán)障礙，有血管內(nèi)皮損傷、自主神經(jīng)反應(yīng)、糖萼脫落和凝血級聯(lián)反應(yīng)激活[2]。血管內(nèi)皮損傷和糖萼脫落增加白細(xì)胞侵入和血小板黏附、降低血流速度，最終破壞腎微血管流動和損傷腎小管上皮細(xì)胞（tubular epithelial cells， TEC）。微循環(huán)血流動力學(xué)改變可能也在S-AKI期間發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于腎小球?yàn)V過率不依賴于腎血流量的變化，而是由腎小球內(nèi)內(nèi)靜水壓決定，因此腎傳入小動脈的收縮和傳出小動脈的擴(kuò)張及腎內(nèi)分流被認(rèn)為是解釋腎小球內(nèi)壓下降導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低的機(jī)制[10]。

1.3 代謝重組

代謝重組是一種保守的防御機(jī)制，即重新排序機(jī)體能量消耗，以犧牲細(xì)胞功能為代價(jià)優(yōu)先考慮生存，旨在滿足重要的需求[11]。多種理論闡明在S-AKI期TEC會發(fā)生代謝重組，大多由線粒體介導(dǎo)，其特征是能量的消耗優(yōu)化，多種高消耗的功能被置于“待機(jī)”狀態(tài)，包括蛋白質(zhì)合成和離子運(yùn)輸，尤其是在TEC和細(xì)胞復(fù)制中[12]。

1.4 微囊泡的釋放

在膿毒癥期間，循環(huán)中的大量細(xì)胞受到刺激釋放微囊泡，例如血小板，血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，導(dǎo)致微囊泡濃度大量增加[13]。它們能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化性和增加黏附分子，從而導(dǎo)致血栓形成[14]。Zheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的微囊泡在膿毒癥期間的造成血管滲漏和器官損傷中發(fā)揮重要作用。

2 臨床常規(guī)預(yù)測指標(biāo)

2.1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和血小板比值（neutrophil to lymphocyte and platelet ratio，N/LP）

在膿毒癥中，由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等組成的先天免疫系統(tǒng)和淋巴細(xì)胞組成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)起著關(guān)鍵作用。首先由先天免疫系統(tǒng)的中性粒細(xì)胞迅速遷移到感染部位，并通過多種機(jī)制消除入侵的病原體，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，通常與感染的整體嚴(yán)重程度有關(guān)。隨著膿毒癥的進(jìn)展，會因?yàn)榧?xì)胞凋亡導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的早期大量消耗，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，形成免疫抑制[15]。于是，有研究就將中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞聯(lián)合使用，并證實(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）不僅僅在炎癥反應(yīng)評估方面有較高的價(jià)值，NLR升高還對心血管疾病、膿毒癥、癌癥、腎臟疾病和各種危重癥疾病的預(yù)后均有評估價(jià)值[16]。Bu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NLR是S-AKI 患者的獨(dú)立預(yù)測因子，但其敏感性和特異性較低。由S-AKI機(jī)制可知，血小板在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時(shí)Greco等[18]研究也表明血小板是S-AKI發(fā)生和發(fā)展關(guān)鍵因素。因此，Koo等[19]建議將N/LP作為NLR的替代指標(biāo)，全面闡明炎癥、免疫和凝血障礙在S-AKI中的相互作用。Bravo-santibá?ez等[20]研究顯示，S-AKI患者的N/LP比率從入住ICU的第1天就開始增加，并發(fā)現(xiàn)N/LPgt;3會增加S-AKI的風(fēng)險(xiǎn)，需要腎臟替代療法的患者更高。最近一項(xiàng)根據(jù)S-AKI患者N/LP比值的四分位數(shù)分為低、中、高三組的回顧性研究顯示，中N/LP組、高N/LP組S-AKI發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)率分別為1.30和1.27；與低N/LP組相比，高N/LP組發(fā)生嚴(yán)重AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.83倍；在N/LPgt;9.5時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重AKI的概率顯著增加[21]。這些研究顯示，N/LP的增加是S-AKI的危險(xiǎn)因素，N/LP對S-AKI有較好的預(yù)測價(jià)值。

2.2 乳酸（lactic acid，Lac）

Lac是一種葡萄糖代謝的產(chǎn)物，人體血乳酸水平一般維持在2 mmol/L以下，在組織缺氧、線粒體功能障礙、炎癥、缺血等情況下，乳酸水平會升高。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者機(jī)體需氧量顯著增加，極易因組織灌注不足、缺氧而促使乳酸升高，乳酸能很好地反映動脈灌注情況[22]。因此Lac升高可用于預(yù)測腎臟低灌注狀態(tài)，有助于早期識別膿毒癥相關(guān)性AKI的發(fā)生。此外，根據(jù)S-AKI病理生理機(jī)制，腎小管上皮細(xì)胞可以通過代謝重組機(jī)制利用糖酵解機(jī)制而非氧化磷酸化產(chǎn)生能量，導(dǎo)致丙酮酸大量轉(zhuǎn)化為乳酸[23]，從而增加機(jī)體內(nèi)的Lac含量。Hsu等[24]研究S-AKI與初始血清Lac水平的相關(guān)性顯示，初始Lac水平升高可預(yù)測急診室患者S-AKI的發(fā)生和死亡率。An等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Lac增加能促進(jìn)膿毒癥患者AKI發(fā)生，降低乳酸的水平和Fis1乳酸化可減弱S-AKI的程度。隨后龔春蕾等[26]研究顯示，當(dāng)Lac≥2.75 mmol/L時(shí)，膿毒癥患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加1.772倍；Lac≥5.95 mmol/L時(shí)，S-AKI患者院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.511倍。這些研究證實(shí)了Lac升高是S-AKI發(fā)生及死亡的獨(dú)立因素。最近一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，Lac與胱抑素C、尿酸聯(lián)合對S-AKI預(yù)測價(jià)值高于三者單一預(yù)測價(jià)值，曲線下面積可達(dá)到0.840[27]。由此可見，Lac的聯(lián)合使用能達(dá)到更好的作用。

2.3 尿酸（uric acid，UA）

UA是肝細(xì)胞中黃嘌呤氧化酶分解嘌呤的最終產(chǎn)物。既往研究顯示，UA通過促炎、促進(jìn)氧化應(yīng)激、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)引起腎血管收縮、腎血管內(nèi)皮損傷等機(jī)制引起腎損傷[28]?？梢?，高尿酸可以增加膿毒癥患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究報(bào)告證實(shí)，膿毒癥患者的UA水平升高與AKI和急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]。Atef等[30]一項(xiàng)前瞻性研究顯示，血清UA可以作為膿毒癥AKI發(fā)生和死亡的預(yù)測指標(biāo)，UA為7.25 mg/dL是膿毒癥患者發(fā)生AKI的最佳尿酸值，敏感性和特異度分別高達(dá)91.3%和89.4%。隨后，蔣遠(yuǎn)霞等[31]也證實(shí)高尿酸是膿毒癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)較非高尿酸患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.091倍。一特別的發(fā)現(xiàn)，減少UA可以預(yù)防S-AKI的發(fā)生，Ibrahim等[32]通過動物研究報(bào)道，非布司他通過抑制或減弱黃嘌呤氧化酶的活性在預(yù)防膿毒癥引起的腎損傷中具有保護(hù)作用。

2.4 紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）

RDW是衡量外周紅細(xì)胞大小和形態(tài)的客觀指標(biāo)，是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的一部分。RDW降低無臨床意義，RDW升高反映了紅細(xì)胞大小的變異，具有臨床意義[33]。RDW升高常由炎癥反應(yīng)和高氧化應(yīng)激導(dǎo)致紅細(xì)胞代謝異常引起[34]。由S-AKI的發(fā)生機(jī)制可知，S-AKI與RDW之間可能存在密切的聯(lián)系。Ramires等[35]進(jìn)行膿毒癥患者RDW與AKI的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，RDW是S-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)RDW值每增加1%與S-AKI的重要風(fēng)險(xiǎn)（16%）獨(dú)立相關(guān)。隨后Lai等[36]研究也證實(shí)了RDW與S-AKI之間存在密切的聯(lián)系，RDW值是S-AKI患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，入院時(shí)高RDW值與28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

2.5 高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）

HDL-C是血漿中主要的脂蛋白。在膿毒癥中，脂多糖和其他病原體脂質(zhì)在血漿中不是游離的，而是攜帶在脂蛋白組分中，其中HDL-C對脂多糖的親和力最高和其他病原體脂質(zhì)[37]。既往研究證實(shí)，HDL-C具有抗炎、抗血栓形成和內(nèi)皮保護(hù)特性[38-39]，炎癥狀態(tài)時(shí)體內(nèi)HDL-C水平會下降[40]。因此，當(dāng)機(jī)體處于炎癥時(shí)，上述保護(hù)機(jī)制將會受損，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)失衡和內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致膿毒癥患者器官損傷甚至衰竭。Cirstea等[41]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的HDL-C與膿毒癥的早期發(fā)作、器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加及死亡率較高有關(guān)。隨后，Roveran等[40]研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平與S-AKI的發(fā)生有關(guān)，低HDL-C濃度的患者發(fā)生S-AKI的風(fēng)險(xiǎn)是HDL-C濃度正?；蚋叩幕颊叩?.8倍。李京宴等[42]研究報(bào)道，HDL-C對S-AKI早期預(yù)測的敏感度和特異度高于Scr和胱抑素C。此外，HDL-C在治療膿毒癥方面也有重大意義。有動物研究發(fā)現(xiàn)，輸注重組高密度脂蛋白以減少膿毒癥小鼠血漿和器官中的炎癥和細(xì)菌數(shù)量來改善存活率[43]。這一發(fā)現(xiàn)表明高密度脂蛋白在膿毒癥中的治療潛力。

2.6 補(bǔ)體C3、C4與凝血指標(biāo)

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫的關(guān)鍵部分，該系統(tǒng)的過度激活可引起過度的炎癥反應(yīng)，加重炎癥損傷，導(dǎo)致患者病情惡化[44]。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥常常導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活，引發(fā)炎癥反應(yīng)失控，進(jìn)而發(fā)生膿毒癥器官功能損傷及死亡[45]。補(bǔ)體系統(tǒng)主要通過經(jīng)典途徑、旁路途徑等激活完成補(bǔ)體C3、C4的轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮免疫作用，但過度激活會造成C3、C4大量消耗。Lendak等[46]研究顯示，膿毒癥患者血清補(bǔ)體C3、C4水平明顯下降，與膿毒癥患者病情呈負(fù)相關(guān)。儲臘萍等[47]研究同Lendak等[46]一致，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3是S-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。眾所周知，膿毒癥常引起凝血功能異常。隨著病情的發(fā)展，凝血系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生大量微血栓，腎臟微血栓造成腎臟的循環(huán)灌注不足，導(dǎo)致腎缺血性損傷，這個(gè)過程消耗大量的凝血因子。Pan等[48]研究報(bào)道，國際化標(biāo)準(zhǔn)比（INR）升高、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長預(yù)示著S-AKI患者預(yù)后不良，其中國際化標(biāo)準(zhǔn)比升高是S-AKI全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究顯示，S-AKI患者凝血酶原時(shí)間（PT）、APTT延長，INR升高，其中APTT延長是發(fā)生S-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[47，49]。既往有研究報(bào)道，補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)間存在復(fù)雜的交互作用[46]，同時(shí)儲臘萍等[47]和鄺澤建等[50]研究也顯示出APTT與補(bǔ)體C3聯(lián)合能顯著提高S-AKI的預(yù)測價(jià)值，達(dá)到一個(gè)相對最佳的組合。

3 小結(jié)與展望

綜上可見，N/LP、Lac、HDL-C、補(bǔ)體及凝血指標(biāo)等在預(yù)測S-AKI發(fā)生的研究中都表現(xiàn)出了很好的相關(guān)性，它們檢測簡單、快速、低成本及入院常規(guī)檢測的特性，使得它們在臨床中預(yù)測S-AKI的發(fā)生、提高S-AKI患者的生存率及改善預(yù)后方面都有極高的使用價(jià)值。但是，目前很少有將它們兩兩聯(lián)合、多個(gè)聯(lián)合或與其他一些指標(biāo)、評分聯(lián)合使用的相關(guān)研究，增加它們對S-AKI預(yù)測的效能。希望未來有更多關(guān)于S-AKI的研究，致力于找出S-AKI更敏感更特異的生物標(biāo)志物，對S-AKI做到早期診斷、及時(shí)治療，從而降低發(fā)病率、病死率、減少醫(yī)療花費(fèi)及提高患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-03-22） （本文編輯：馬嬌）