【摘要】 目的：探討局灶性腦白質(zhì)損傷對新生兒遠(yuǎn)期神經(jīng)功能的影響。方法：回顧性納入2012年1月—2013年6月出生于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的新生兒，于出生后3～7 d經(jīng)臨床確診為缺氧缺血性腦病，且MRI檢查示病灶位于視輻射或視中樞的局灶性腦白質(zhì)損傷患兒33例作為觀察組，另選取同期健康新生兒20例作為對照組，8年后對兩組進(jìn)行隨訪，以評估其神經(jīng)功能和視覺功能的狀況。結(jié)果：觀察組初次MRI檢查中，病灶位于視輻射或視中樞左側(cè)9例（27.3%），右側(cè)為11例（33.3%），雙側(cè)均發(fā)生為13例（39.4%）；8年后隨訪觀察組中有7例完成MRI檢查，1例見左側(cè)側(cè)腦室枕角增大，1例右側(cè)大腦少量變性灶，其余5例患兒MRI未見明顯異常病灶。8年后隨訪，觀察組與對照組視覺功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），觀察組韋氏兒童智力量表第五版（WISC-Ⅴ）評分為（96.97±10.66）分，低于對照組的（105.42±9.24）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.120，P=0.003）；觀察組病灶數(shù)量與視覺功能無相關(guān)性（Pgt;0.05），與WISC-Ⅴ評分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.499，P=0.003）。結(jié)論：視輻射或視中樞局灶性腦白質(zhì)損傷不影響患兒視覺功能，可能影響患兒智力功能。

【關(guān)鍵詞】 新生兒 缺氧缺血性腦病 局灶性腦白質(zhì)損傷 遠(yuǎn)期預(yù)后

Follow-up Observation on the Effects of Neonatal Punctate White Matter Lesions on the Long-term Neurological Function of Children/WU Rong， HE Lian， HE Yuxin， ZHANG Gaofeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the effect of punctate white matter lesions on neonatal long-term nerve function. Method： Thirty-three newborns born in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from January 2012 to June 2013 who were clinically diagnosed with hypoxic-ischemic encephalopathy 3 to 7 days after birth and with punctate white matter lesions by MRI examination located in the optic radiation or optic center were selected as the observation group， and another 20 healthy newborns in the same period were selected as the control group. Both groups were followed up eight years later to assess neurological and visual function. Result： In the initial MRI examination of the observation group， 9 cases （27.3%） had lesions located on the left side of the optic radiation or optic center， 11 cases （33.3%） on the right side， and 13 cases （39.4%） had lesions on both sides. After 8 years of follow-up observation group， 7 cases completed MRI examination， and 1 case saw enlargement of left lateral ventricle occipital angle， a small number of degenerative lesions were found in the right side of the brain in 1 case， the other 5 cases had no obvious abnormal lesions on MRI. After 8 years of follow-up， there was no statistically significant difference in visual function between the observation group and the control group （Pgt;0.05）. The Wechsler intelligence scale for children-Ⅴ （WISC-Ⅴ） score of the observation group was （96.97±10.66） points， which was lower than （105.42±9.24） points of the control group， the difference was statistically significant （t=-3.120， P=0.003）. The number of lesions in the observation group was not correlated with visual function （Pgt;0.05）， but was negatively correlated with WISC-Ⅴ score （rs=-0.499， P=0.003）. Conclusion： Visual radiation or punctate white matter lesions in the visual center does not affect children's visual function， but may affect children's intellectual function.

[Key words] Newborn Hypoxic ischemic encephalopathy Punctate white matter lesions Long term prognosis

First-author's address： Department of Radiology， the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.032

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是指圍生期窒息導(dǎo)致新生兒缺氧-缺血狀態(tài)下發(fā)生一系列連鎖反應(yīng)而導(dǎo)致的腦損傷。25%～30%的嬰兒可致永久性神經(jīng)損傷如腦癱、神經(jīng)運(yùn)動障礙、發(fā)育障礙、癲癇及敏感或認(rèn)知問題，嚴(yán)重時會增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。HIE是動態(tài)過程，可在初次損傷后持續(xù)數(shù)日至數(shù)周、數(shù)月和數(shù)年[2]。很少有研究能夠全面揭示新生兒HIE到學(xué)齡期及以后的結(jié)果軌跡，盡管這樣能夠更好地反映殘疾和損傷對成年生活的影響。有研究表明HIE不伴有嚴(yán)重?fù)p害（如腦癱）仍可能與認(rèn)知和教育結(jié)局的損害有關(guān)，兒童在入學(xué)至8歲時智商分?jǐn)?shù)下降，并出現(xiàn)一系列教育和執(zhí)行缺陷[3]。局灶性腦白質(zhì)損傷（punctate white matter lesions，PWML）是新生兒窒息腦損傷較輕類型，研究認(rèn)為PWML不會影響患兒神經(jīng)功能[4]。但是這些研究多為近期觀察隨訪（40～48個月），遠(yuǎn)期影響研究極少，臨床上發(fā)現(xiàn)部分PWML患兒隨著年齡增長神經(jīng)功能降低逐漸明顯，所以PWML近期預(yù)后預(yù)測不能反映患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)功能。神經(jīng)影像學(xué)被廣泛用作HIE的診斷和預(yù)后工具，具有多方位、多參數(shù)成像的優(yōu)勢。本研究旨在在探討新生兒局灶性腦白質(zhì)損傷對患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)功能影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2012年1月—2013年6月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院出生并診斷為PWML的新生兒作為觀察組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5-6]中足月兒與早產(chǎn)兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）出生7 d內(nèi)行頭顱MRI檢查；（3）符合改良的MRI影像學(xué)評分系統(tǒng)的PWML診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦器質(zhì)性疾病、膽紅素腦病、低血糖腦病、遺傳代謝性疾病及其他原因引起的抽搐等；（2）MRI檢查不完善，圖像質(zhì)量不佳。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期出生新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦炎、外傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病或影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育其他疾??；（2）隨訪資料不全。本研究經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

出生時與8年后對觀察組進(jìn)行MRI檢查：設(shè)備為西門子1.5T磁共振Magnetom Avanto，8通道頭顱線圈，患兒自然入睡或10%水合氯醛鎮(zhèn)定入睡。常規(guī)序列（T1WI、T2WI、FLAIR）掃描方法：層厚5 mm，間隔1 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，T1WI軸位：TR 200 ms，TE 2.46 ms，Averages 2次；T2WI軸位：TR 3 500 ms，TE 93 ms，Averages 1次；FLAIR軸位：TR 7 000 ms，TE 120 ms，Averages 1次。DWI采用單次激發(fā)平面回波三向同性彌散加權(quán)成像，TR 4 200 ms，TE 93 ms，Averages 4次，b=0，b=800，層厚5 mm。

8年后隨訪評估兩組視覺功能與智力。（1）視覺功能主要包含視力評估與視野評估。先采用傳統(tǒng)ETDRS視力表[8]對兩組兒童進(jìn)行視力評估，囑其休息5 min后采用標(biāo)準(zhǔn)自動視野計(jì)（Humphrey-750i，Zeiss 公司，德國），選擇“24-2 SITA-Standard”檢查模式進(jìn)行視野評估。檢查過程中，對于結(jié)果不可靠者，囑其休息15 min后重新檢查。為了避免因受試者不熟悉視野檢查程序的操作而導(dǎo)致視野結(jié)果不準(zhǔn)確，本研究中對每個受試者均進(jìn)行2次及以上的視野檢查，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時均采用第2次及以上的可靠的視野結(jié)果。視野計(jì)通常由6個圖形組成，分別為閾值圖、灰度圖、閾值總偏差圖、模式偏差圖、總偏差概率圖和模式偏差概率圖。其中，閾值圖是測量得到的原始數(shù)據(jù)，即每個位點(diǎn)的光敏感度，自動視野計(jì)用閾值光標(biāo)來表示光敏感度，0 dB為最強(qiáng)，100 dB為最弱。（2）遵循雙盲法原則，由兩位兒科醫(yī)師根據(jù)韋氏兒童智力量表第五版（WISC-Ⅴ）分別對兩組兒童進(jìn)行智力評估。90～109分被認(rèn)為是正常范圍；如果總分在80～89分，表示低于平均水平[9]。整個評估過程嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，確保評估結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察組MRI檢查情況：初次檢查中觀察病灶部位及數(shù)量；8年后隨訪觀察病灶吸收情況。（2）8年后隨訪比較觀察組與對照組的右眼裸眼視力、左眼裸眼視力和右眼上、右眼下、左眼上、左眼下MD值及WISC-Ⅴ評分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 29.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，同時滿足方差齊性時采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異；對不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析組間差異。對非正態(tài)分布或合并有非正態(tài)分布的資料采用Spearman相關(guān)系數(shù)方法進(jìn)行變量間的相關(guān)性分析。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組男19例（57.6%），女14例（42.4%）；對照組男11例（55.0%），女9例（45.0%）。兩組性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.2 觀察組MRI檢查情況

觀察組初次MRI檢查中，病灶位于視輻射或視中樞左側(cè)9例（27.3%），病灶數(shù)量3（2，3）個；病灶位于右側(cè)為11例（33.3%），病灶數(shù)量2（2，3）個；雙側(cè)均發(fā)生為13例（39.4%），病灶數(shù)量5（3，7）個；觀察組出生3～7 d內(nèi)完成MRI檢查示典型局灶性腦白質(zhì)高信號典型的影像見圖1。8年后隨訪觀察組中有7例完成MRI檢查，患兒①見左側(cè)側(cè)腦室枕角增大（見圖2）；患兒②右側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)見小片長T2信號（見圖3），提示右側(cè)大腦少量變性灶；其余5例MRI未見明顯異常病灶。

2.3 觀察組與對照組視覺功能和智力比較

兩組視覺功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；觀察組WISC-Ⅴ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.120，P=0.003）。見表1。

2.4 觀察組病灶數(shù)量與視力及智力相關(guān)性

觀察組病灶數(shù)量與視覺功能無相關(guān)性（Pgt;0.05），與WISC-Ⅴ評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.499，P=0.003），見表2。

注：A，足月小于胎齡兒，DWI顯示左側(cè)腦室枕角旁高信號。B，女性患兒，出生后氣促半小時，4 d后行MRI檢查，DWI顯示右側(cè)腦室后角及右頂枕葉多發(fā)高信號。C，男性患兒，出生后2 d全身皮膚重度黃染，DWI顯示左側(cè)腦室枕角高信號。

3 討論

HIE腦損傷有中央/基底神經(jīng)節(jié)-丘腦（BGT）損傷模式、分水嶺損傷模式、點(diǎn)狀白質(zhì)損傷、全腦損傷模式、腦干損傷模式、小腦損傷、圍產(chǎn)期動脈缺血性中風(fēng)等幾種標(biāo)志性模式，主要有受累新生兒的胎齡、損傷的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及干預(yù)措施的時機(jī)和有效性影響[10]。HIE放射學(xué)相關(guān)病理生理過程表現(xiàn)包括缺氧缺血性損傷后立即開始無氧代謝、細(xì)胞毒性水腫加重后消退，以及神經(jīng)元壞死和膠質(zhì)細(xì)胞增生的發(fā)生和進(jìn)展[11]。MRI是評估HIE新生兒腦損傷最廣泛使用的技術(shù)，可以為臨床醫(yī)生提供最佳的診斷信息和排除其他原因如代謝紊亂或新生兒卒中，此外也是預(yù)測預(yù)后的重要工具，在短期預(yù)后的影像學(xué)研究中也促進(jìn)了各種評分系統(tǒng)的發(fā)展，有望指導(dǎo)臨床決策和家庭咨詢[12]。新生兒腦的常規(guī)MRI序列包括解剖序列（T1和T2加權(quán)成像）和彌散加權(quán)成像（DWI），HIE表現(xiàn)為在T1加權(quán)成像中高信號點(diǎn)狀病灶，伴或不伴有彌散受限[13-14]。本研究中納入HIE患兒主要是局灶性白質(zhì)損傷，且部位集中在視輻射或視中樞區(qū)域，通常被稱為“點(diǎn)狀白質(zhì)損傷”或“局灶性/多灶性損傷模式。最近的一項(xiàng)研究表明，大多數(shù)有點(diǎn)狀白質(zhì)病變的足月新生兒預(yù)后正?；蛴休p度和非特異性神經(jīng)功能缺損[4]，其嚴(yán)重程度與局灶性腦白質(zhì)的數(shù)量有關(guān)[15]。

有研究表明在患有PWML的足月新生兒中，視輻射彌散受限并不罕見，在出生后第一周通過擴(kuò)散加權(quán)成像可見，在第二周也通過高強(qiáng)度T1信號改變可見。這種在視輻射中的擴(kuò)散限制可能是由于跨突觸神經(jīng)元變性所致[16]。目前尚不清楚PWML兒童期后視輻射的進(jìn)一步成熟和發(fā)展是否會加強(qiáng)或減弱與視覺功能的關(guān)系。一項(xiàng)研究表明極早產(chǎn)兒MRI檢測到視輻射區(qū)白質(zhì)異常，在7年的隨訪中經(jīng)擴(kuò)散張量成像顯示光輻射的微結(jié)構(gòu)改變，視力下降和他視覺缺陷的可能性增加有關(guān)[17]。然而，Golshan等[18]研究沒有顯示出視力或聽力結(jié)果的差異。與之前的研究結(jié)果一致，本研究中視輻射或視中樞區(qū)域局灶性白質(zhì)病變觀察組和對照組視力和視野功能沒有顯著性差異，觀察組病例數(shù)量與視力和視野功能無相關(guān)性。首先，可能是因?yàn)榍皟身?xiàng)研究的每個類別的受損人數(shù)較少，同時本研究納入的患兒樣本量也不足，因此未能檢測到這種差異。另一方面，新生兒至學(xué)齡期階段的大腦發(fā)育具有較高的可塑性，恢復(fù)能力較好，因此視覺功能的影響可能不大。

關(guān)于長期預(yù)后結(jié)果，英國一項(xiàng)區(qū)域觀察性研究顯示，腦損傷患兒7歲幸存者中，神經(jīng)心理學(xué)測試中的智商和執(zhí)行功能評分下降且患兒不太可能達(dá)到適當(dāng)?shù)慕逃剑^28%的人未能達(dá)到基于年齡的國家標(biāo)準(zhǔn)[19]。在CoolCap試驗(yàn)中，62名患兒在18個月與7～8歲時參加了隨訪，采用WeeFIM評分量表進(jìn)行電話隨訪，由患兒父母提供患兒保健、活動能力和認(rèn)知的定性測量。18個月時神經(jīng)功能狀態(tài)與兒童功能獨(dú)立性評定量表（Wee-FIM）評分具有相關(guān)性，6～7歲時候并未有直接的關(guān)聯(lián)[19]。本研究患兒采用韋氏智力量表對患兒評估，結(jié)果顯示觀察組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病灶數(shù)量與患兒韋氏智力量表評分呈負(fù)相關(guān)。盡管隨訪的兒童人數(shù)比較少，但和先前的研究一致提示7～8歲患兒智力穩(wěn)定性與患兒PWML病變程度有關(guān)[19]。本研究完成MRI檢查患兒共7例，1例患兒見左側(cè)側(cè)腦室枕角增大，1例患兒右側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)見小片長T2信號，提示右側(cè)大腦少量變性灶，其余5例患兒MRI未見明顯異常病灶。盡管如此，其中有3例患兒家屬均訴：患兒注意力不集中，學(xué)習(xí)成績低于班級正常水平的情況。因此，我們推斷這些患兒可能存在細(xì)微結(jié)構(gòu)的損傷，但MRI檢查呈假陰性的表現(xiàn)。因此，需要更加全面和準(zhǔn)確地了解這些患兒的病情，以便制定出更加有效的治療方案。同時，也需要加強(qiáng)相關(guān)研究的開展，以提高我們對這類疾病的認(rèn)知和理解。

本研究存在一定的局限性。首先這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，由于時間過長，導(dǎo)致失訪的患兒數(shù)量較多，最終納入患兒僅有33例。其次患兒未能進(jìn)行完全MRI復(fù)查，不能獲得客觀的腦結(jié)構(gòu)和腦功能的進(jìn)一步評估。最后本研究中PWML包含早產(chǎn)兒與足月兒，其損傷后修復(fù)可能存在差異。后期應(yīng)該加強(qiáng)對患兒及其家屬的溝通和宣傳，提高研究的依從性和可靠性。同時，可以考慮采用更加全面的評估手段，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

綜上所述，PWML的長期預(yù)后仍然不太理想。盡管如此，醫(yī)生和患者仍需要積極面對并采取相應(yīng)的治療措施，以減輕腦損傷的程度，提高預(yù)后。同時，對于PWML患者需要定期進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評估和康復(fù)治療，以促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)和改善生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-04-30） （本文編輯：田婧）