［摘要］ 腦小血管病（CSVD）是一種起病隱匿、最終會導致血管性認知障礙（VCI）甚至癡呆的疾病。隨著人口老齡化加速，CSVD已成為中老年人群認知障礙、癡呆及死亡風險升高的主要病因之一，對家庭和社會造成了沉重的負擔。目前CSVD的具體發(fā)病機制尚不清楚，但腦血流量（CBF）的減少是其重要因素之一。因此，通過評估CBF對CSVD早期診斷及早期干預至關重要。三維動脈自旋標記（3D-ASL）成像能無創(chuàng)、可靠地測量CBF，對CSVD伴認知障礙的早期診斷具有重要價值。就3D-ASL在CSVD相關認知障礙中的應用進行綜述。

［關鍵詞］ 腦小血管?。徽J知功能障礙；磁共振成像；動脈自旋標記

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指腦內(nèi)小的穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細血管及小靜脈的各種病變所導致的臨床、認知、影像學及病理表現(xiàn)的綜合征，常表現(xiàn)為不同程度的認知功能障礙、癡呆及心境、運動和步態(tài)障礙等［1］。該病早期常無明顯癥狀，一旦發(fā)展為癡呆，則不可逆轉(zhuǎn)［2］。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預對延緩CSVD發(fā)展為血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）至關重要。

認知能力越差的CSVD患者，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）越少，演變?yōu)閂CI后，CBF會進一步下降。三維動脈自旋標記（3D-Arterial spin labeling，3D-ASL）成像作為一種能無創(chuàng)測量CBF的MRI技術，對CSVD的早期診斷及探尋潛在的病理生理機制有重要價值。筆者對近年來CSVD的3D-ASL研究進展進行綜述，以期從CBF變化水平提高對CSVD伴認知障礙的認識。

1" CSVD概況

1.1" CSVD發(fā)病機制及危險因素

CSVD的危險因素可分為不可干預和可干預危險因素兩大類。前者主要包括年齡和遺傳因素；而高血壓則是CSVD最明確、最重要的可干預危險因素［2］。目前CSVD的具體病因尚不清楚，已明確的發(fā)病機制主要有三類：①動脈粥樣硬化，是CSVD最常見的發(fā)病機制，其神經(jīng)病理學特征為血管壁玻璃樣變，病變血管平滑肌細胞丟失、纖維樣物質(zhì)沉積，使管腔變窄，最終使小血管自發(fā)調(diào)節(jié)功能受損，導致CBF減少和慢性大腦低灌注［3-4］。②基因相關性，由NOTCH3突變引起的常染色體顯性遺傳性腦動脈病是最常見的單基因腦小血管病，也是一種罕見的家族性疾病，可導致Ⅳ型膠原蛋白α鏈合成障礙，造成血管壁結構改變，脆性增加，使患者出現(xiàn)腦小血管病變［5］。③淀粉樣血管病變，是由于β淀粉樣蛋白在軟腦膜動脈、穿通小動脈和毛細血管中進行性積聚，使血管完整性喪失，導致自發(fā)的腦出血。β淀粉樣蛋白還會破壞血管細胞外基質(zhì)，引起管腔梗阻，導致腦缺血［6］。因此，CSVD與CBF減少關系密切。

1.2" CSVD臨床癥狀及影像學特征

CSVD是腔隙性卒中的主要原因，也是導致認知障礙和癡呆的主要血管源性因素［7］。其影像學表現(xiàn)包括假定血管源性的白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity of presumed vascular origin，WMH）、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、腔隙灶、腦微出血、擴大的血管周圍間隙和腦萎縮［8］。新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死常表現(xiàn)為急性發(fā)病的特定腔隙綜合征，當梗死的壞死組織被清除后形成腔隙，多無明顯的臨床癥狀，但隨著腔隙數(shù)目增多，則表現(xiàn)為步速減慢、步基增寬等運動方面的障礙［9］。腦微出血、血管周圍間隙均與執(zhí)行功能、信息處理速度降低有關，但腦微出血灶數(shù)目與其相關性更顯著［10］，而目前尚無足夠證據(jù)證實血管周圍間隙數(shù)目的增加與其是否也存在同樣關系，但已證實在健康老年人中，血管周圍間隙與認知功能無關［11］。不同部位腦萎縮所致的臨床表現(xiàn)也存在一定差別，如額葉萎縮主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能上，顳葉主要表現(xiàn)在記憶力上。WMH作為CSVD中最常見的影像學征象，在60歲以上人群中的患病率高達95%［12］，常導致步態(tài)異常（尤其是步態(tài)速度）及跌倒風險增加，且WMH區(qū)域體積越大，步態(tài)速度下降越明顯［13］。以上影像學征象可單獨或同時出現(xiàn)，同時出現(xiàn)時會進一步加重CSVD患者的認知功能障礙。

2" 腦灌注成像及ASL技術

2.1" 腦灌注成像基礎及分類

腦灌注是指腦血流循環(huán)狀態(tài)，是指人體腦組織內(nèi)通過血液循環(huán)，將營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物輸送到腦細胞內(nèi)，維持腦細胞正常營養(yǎng)和代謝的一種方式。灌注成像是用于評估人體組織或器官血液灌注情況的檢查技術，可提供關于血流量、血液供應及分布的信息。目前根據(jù)是否使用外源性對比劑將灌注成像分為兩類：一類是需使用外源性對比劑的CT灌注成像、PWI、PET等；另一類是無需使用外源性對比劑的技術，如ASL技術。

2.2" ASL的基本原理及分類

ASL是利用自身血液中氫質(zhì)子作為內(nèi)源性對比劑的灌注成像。使用外源性對比劑的灌注成像有創(chuàng)且有過敏風險，這使得ASL等無創(chuàng)灌注成像被廣泛運用于臨床與科研。

ASL的基本原理是在血液經(jīng)頸動脈流入大腦毛細血管時行2次成像采集，一次是通過射頻脈沖將這部分血液中的氫質(zhì)子進行標記，稱為標記像；另一次是不進行標記的對照采集，稱為控制像，反復多次后進行平均化，再將標記像和控制像剪影處理，得到灌注量化模型，可用于獲得CBF的定量圖譜［14］。根據(jù)標記方法的不同，ASL可分為3類：①利用較短脈沖對采集區(qū)域的血液高效標記的脈沖法動脈自旋標記（pulse arterial spin labeling，PASL）；②利用連續(xù)快速翻轉(zhuǎn)射頻脈沖對采集區(qū)域的血液進行標記的連續(xù)法動脈自旋（continuous arterial spin labeling，CASL）；③通過一連串射頻脈沖模擬連續(xù)反轉(zhuǎn)脈沖的偽連續(xù)動脈自旋標記（pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL）［15］。CASL的SNR高、成像范圍大，但對設備的要求較高。PASL標記率高，對設備要求較低，但SNR低、成像范圍小。近年來，隨著技術及設備的完善，3D序列被逐漸應用到ASL圖像上，3D-ASL使用結合梯度回波和自旋回波采集的超快連續(xù)式標記［16］，有助于消除靜態(tài)組織的信號［17］。這種類型的序列理論上可提供更好的SNR，較2D序列灌注范圍更全面、磁化率偽影更少［18］。

3" 3D-ASL在CSVD研究中的應用

3.1" 3D-ASL在CSVD伴認知障礙中的應用

CSVD所致認知障礙占VCI的50%～70%。VCI是由大腦血管損傷引起的認知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力下降及抽象思維、判斷力損害，伴個性損害，但日常生活能力正常，是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的第2常見癡呆病因，占癡呆患者的45%［19］。腦的低灌注可能是認知功能障礙的重要原因。因此，早期檢出CSVD患者可靠的變化指標尤為重要。代允義等［20］應用3D-ASL序列對28例CSVD-VCI、26例CSVD不伴認知障礙患者及22例健康對照組行全腦掃描，測出相應區(qū)域的CBF值，結果顯示CSVD-VCI組雙側大腦半球CBF值較其余2組明顯下降，尤其是在顳葉、額葉和丘腦最顯著。Sun等［21］對53例VCI患者與23例無認知障礙的小血管病患者行全腦3D-ASL掃描，發(fā)現(xiàn)VCI患者全腦的CBF彌漫性降低。CSVD的認知障礙發(fā)展常表現(xiàn)為階梯式和漸進性，且進展緩慢，CSVD導致的小動脈硬化不僅能導致管腔狹窄，還可使腦自動調(diào)節(jié)失調(diào)，造成CBF供應減少。由此可見，CBF值有望成為早期CSVD診斷的評價指標之一。

標記后延遲時間（postlabelingdelayt，PLD）是指從血液被標記到被采集的時間，其作為3D-ASL可調(diào)控的重要參數(shù)，也是影響CBF值的重要因素。徐暢等［22］采用不同PLD（1.5、2.5 s）對30例CSVD伴認知障礙和22例CSVD不伴認知障礙的患者行3D-ASL掃描，發(fā)現(xiàn)伴認知障礙組較不伴認知障礙組9個腦區(qū)（雙側額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)、雙側海馬、右側丘腦）的CBF1.5值減低，而CBF2.5值僅6個腦區(qū)（雙側額葉、顳葉皮質(zhì)、海馬）減低。在對CSVD行3D-ASL掃描時，PLD的選擇相應較大，這是因為CSVD好發(fā)于中老年人，而該年齡段因血管壁硬化及狹窄等因素，使血流速度減慢。根據(jù)《動脈自旋標記腦灌注MRI技術規(guī)范化應用專家共識》［23］，老年人掃描時PLD推薦2.0 s/2.5 s，稍長的PLD對反映疾病的灌注更真實。PLD稍短可提高血管病變的敏感度，適合用于篩查，PLD稍長能更準確地反映低灌注的范圍［24］。

3.2" 3D-ASL聯(lián)合其他序列在CSVD中的應用

3D-ASL為單一序列，提供的數(shù)據(jù)有限，CSVD是多種發(fā)病機制交互作用下的全腦功能紊亂性疾病，僅憑3D-ASL提供的CBF值無法對其病理機制作出全面解釋。多模態(tài)MRI在探討單一機制與多機制相互作用及其與認知功能的影響中起到了關鍵作用，為早期診斷及干預提供了基礎。

動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhancement，DCE）MRI，可采集一系列T1隨時間推移的加權圖像，是目前測量對比劑滲漏的首選方法。血-腦脊液屏障提供穩(wěn)定的微環(huán)境，確保營養(yǎng)和氧氣充足供應，而小動脈的功能障礙導致血-腦脊液屏障通透性增加。Wong等［25］研究發(fā)現(xiàn)血-腦脊液屏障通透性增加與CBF值呈負相關，且在靠近WMH的組織區(qū)域最強。血-腦脊液屏障與CBF均參與了CSVD的病理過程，但兩者的因果關系并未得到驗證，有可能是相互作用的結果。Wong等［25］是通過使用動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast enhancement，DSC）基于體素的方法計算CBF值，且需使用外源性對比劑，后續(xù)研究可聯(lián)合ASL與DCE進一步探索。

定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是基于梯度回波的一種新興成像技術，可量化生物組織內(nèi)磁化率的空間分布而成為能定量活體組織鐵含量的重要方法［26］。Li等［27］對94例受試者行3D-ASL與QSM序列掃描，其中包括69例不同階段的AD患者，得到其全腦的CBF值與磁化率值，通過分析得出，在AD進展過程中，基底節(jié)鐵沉積增多及多個腦區(qū)的CBF減少，其中殼核的相關性最大。研究證實，CSVD可能與AD的發(fā)病機制相關，且AD和CSVD在老年人中經(jīng)常共存［28］。因此，可將3D-ASL與QSM序列聯(lián)合運用至CSVD，探討其CBF與鐵沉積量的關系，從而進一步分析其病理機制。

BOLD-MRI技術通過讓受試者吸入CO2，使體內(nèi)CO2水平提高，獲取腦血管反應性（cerebral vascular reactivity，CVR）指標。Rane等［29］利用CVR、CBF來評價CSVD患者WMH及其周圍在常規(guī)MRI上表現(xiàn)為正常白質(zhì)的情況，發(fā)現(xiàn)WMH和正常白質(zhì)的CBF、CVR均下降，且呈強正相關，其中CVR的下降速度比CBF快，認為CVR有可能是比CBF更敏感的血管病理學標志物。

4" 總結與展望

目前臨床上缺乏對CSVD進展為VCI的有效治療方法，預防性干預措施可改善VCI高危人群的認知功能，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷對延緩CSVD進展至關重要。3D-ASL成像可無創(chuàng)評估CSVD患者腦灌注的改變，判斷認知障礙的嚴重程度，在腦血管疾病的應用中具有重要價值。但3D-ASL成像還存在一定的局限性：①不同的PLD得到的CBF值存在一定差異，多個PLD能綜合反映真實的CBF，但檢查時間明顯增加；②存在運動障礙的CSVD患者在檢查時可能會自發(fā)抖動，產(chǎn)生運動偽影，繼而影響CBF值；③由于ASL得到的CBF圖需進一步使用第三方軟件才能得到其CBF值，且存在配準等問題，因此在臨床常規(guī)應用較少。3D-ASL聯(lián)合其他MRI技術，有助于揭示CSVD的病理生理學機制及評估使用藥物改善腦循環(huán)后的療效。

［參考文獻］

［1］ CANNISTRARO R J，BADI M，EIDELMAN B H，et al. CNS small vessel disease：a clinical review［J］. Neurology，2019，92（24）：1146-1156.

［2］ MA Y，SONG A，VISWANATHAN A，et al. Blood pressure variability and cerebral small vessel disease：a systematic review and meta-analysis of population-based cohorts［J］. Stroke，2020，51（1）：82-89.

［3］ TAN R，TRAYLOR M，RUTTEN-JACOBS L，et al. New insights into mechanisms of small vessel disease stroke from genetics［J］. Clin Sci （Lond），2017，131（7）：515-531.

［4］ KIM H J，CHO H，PARK M，et al. MRI-visible perivascular spaces in the centrum semiovale are associated with brain amyloid deposition in patients with Alzheimer disease–related cognitive impairment［J］. AJNR Am J Neuroradiol，2021，42（7）：1231-1238.

［5］ 胡文立，楊磊，李譞婷，等. 中國腦小血管病診治專家共識2021［J］. 中國卒中雜志，2021，16（7）：716-726.

［6］ PANTONI L. Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges［J］. Lancet Neurol，2010，9（7）：689-701.

［7］ HAINSWORTH A H，MARKUS H S，SCHNEIDER J A. Cerebral small vessel disease，hypertension，and vascular contributions to cognitive impairment and dementia［J］. Hypertension，2024，81（1）：75-86.

［8］ DUERING M，BIESSELS G J，BRODTMANN A，et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease—advances since 2013［J］. Lancet Neurol，2023，22（7）：602-618.

［9］ 牛世芹，秦偉，楊淑娜，等. 腦小血管病導致運動障礙的研究進展［J］. 中華老年心腦血管病雜志，2019，21（6）：670-672.

［10］ SU C，YANG X，WEI S，et al. Association of cerebral small vessel disease with gait and balance disorders［J］. Front Aging Neurosci，2022，14：834496.

［11］ HILAL S，TAN C S，ADAMS H H，et al. Enlarged perivascular spaces and cognition：a meta-analysis of 5 population-based studies［J］. Neurology，2018，91（9）：e832-e842.

［12］ SCHMIDT R，BERGHOLD A，JOKINEN H，et al. White matter lesion progression in LADIS：frequency，clinicaleffects，and sample size calculations［J］. Stroke，2012，43（10）：2643-2647.

［13］ SHARMA B，WANG M，MCCREARY C R，et al. Gait and falls in cerebral small vessel disease：a systematic review and meta-analysis［J］. Age and Aging，2023，52（3）：afad011.

［14］ FERRé J C，BANNIER E，RAOULT H，et al. Arterial spin labeling （ASL） perfusion：techniques and clinical use［J］. Diagn Interv Imaging，2013，94（12）：1211-1223.

［15］ WU W，F(xiàn)ERNáNDEZ‐SEARA M，DETRE J A，et al. A theoretical and experimental investigation of the tagging efficiency of pseudocontinuous arterial spin labeling［J］. Magn Reson Med，2007，58（5）：1020-1027.

［16］ FERNáNDEZ‐SEARA M A，WANG Z，WANG J，et al. Continuous arterial spin labeling perfusion measurements using single shot 3D GRASE at 3 T［J］. Magn Reson Med，2005，54（5）：1241-1247.

［17］ YE F Q，F(xiàn)RANK J A，WEINBERGER D R，et al. Noise reduction in 3D perfusion imaging by attenuating the static signal in arterial spin tagging （ASSIST）［J］. Magn Reson Med，2000，44（1）：92-100.

［18］ 馬進，張翱. 3D-ASL技術的研究進展及臨床應用［J］. 國際醫(yī)學放射學雜志，2015，38（1）：50-53.

［19］ DU J，XU Q. Neuroimaging studies on cognitive impairment due to cerebral small vessel disease［J］. Stroke Vasc Neurol，2019，4（2）：99-101.

［20］ 代允義，林光耀，路文革，等. 三維動脈自旋標記灌注成像技術在腦小血管病合并認知功能障礙中的應用［J］. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2021，24（16）：1408-1416.

［21］ SUN Y，CAO W，DING W，et al. Cerebral blood flow alterations as assessed by 3d asl in cognitive impairment in patients with subcortical vascular cognitive impairment：a marker for disease severity［J］. Front Aging Neurosci，2016，8：211.

［22］ 徐暢，王巍. 3D-ASL不同標記延遲時間及腦白質(zhì)病變評分在血管性認知障礙疾病中的臨床價值研究［J］. 磁共振成像，2020，11（8）：630-634.

［23］ 中華醫(yī)學會放射學分會質(zhì)量管理與安全管理學組，中華醫(yī)學會放射學分會磁共振學組. 動脈自旋標記腦灌注MRI技術規(guī)范化應用專家共識［J］. 中華放射學雜志，2016，50（11）：817-824.

［24］ DAI W，F(xiàn)ONG T，JONES R N，et al. Effects of arterial transit delay on cerebral blood flow quantification using arterial spin labeling in an elderly cohort：arterial transit delay effect on elderly CBF［J］. J Magn Reson Imaging，2017，45（2）：472-481.

［25］ WONG S M，JANSEN J F A，ZHANG C E，et al. Blood-brain barrier impairment and hypoperfusion are linked in cerebral small vessel disease［J］. Neurology，2019，92（15）：e1669-e1677.

［26］ KLOHS J，POLITANO I W，DEISTUNG A，et al. Longitudinal assessment of amyloid pathology in transgenic arcaβ mice using multi-parametric magnetic resonance imaging［J］. PLoS One，2013，8（6）：e66097.

［27］ LI D，LIU Y，ZENG X，et al. Quantitative study of the changes in cerebral blood flow and iron deposition during progression of Alzheimer’s disease［J］. J Alzheimers Dis，2020，78（1）：439-452.

［28］ INOUE Y，SHUE F，BU G，et al. Pathophysiology and probable etiology of cerebral small vessel disease in vascular dementia and Alzheimer’s disease［J］. Mol Neurodegener，2023，18（1）：46.

［29］ RANE S，KOH N，BOORD P，et al. Quantitative cerebrovascular pathology in a community-based cohort of older adults［J］. Neurobiol Aging，2018，65：77-85.

（收稿日期" 2024-02-19）