[摘要]目的：基于美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫挖掘A型肉毒毒素的藥品不良事件（Adverse drug event，ADE）信號(hào)，為臨床安全用藥提供參考。方法：收集FAERS數(shù)據(jù)庫2004年1月-2023年9月的A型肉毒毒素ADE數(shù)據(jù)，采用比例失衡法和貝葉斯法對(duì)相關(guān)ADE進(jìn)行信號(hào)挖掘。結(jié)果：共獲得目標(biāo)藥物A型肉毒毒素相關(guān)ADE報(bào)告162 809例次。共挖掘出ADE信號(hào)496個(gè)，篩選同時(shí)符合4種算法，并排除無關(guān)信號(hào)，最終獲得ADE信號(hào)209個(gè)。其中未在我國(guó)現(xiàn)有藥品說明書中提及的新信號(hào)有7個(gè)，包括斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關(guān)緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留。結(jié)論：A型肉毒毒素使用過程中，應(yīng)加強(qiáng)常見ADE監(jiān)測(cè)，更加關(guān)注藥品說明書未列入的ADE。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素；FAERS數(shù)據(jù)庫；藥品不良事件；信號(hào)挖掘

[中圖分類號(hào)]R622" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2025）02-0024-04

Adverse Drug Event Signal Mining and Analysis of Botulinum Toxin Type A Based on FAERS Database

WU Wenli1， WANG Jiyun1， ZHU Dejun2， LU Zhaogang1

（ 1.Department of Pharmacy， 2.Eye Hospital， People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region， Yinchuan 750001， Ningxia， China ）

Abstract： Objective" To excavate the adverse drug event（ADE）signals of botulinum toxin type A and provide reference for its clinical rational use. Methods" The ADE reports of all botulinum toxin type A in the food and drug administration adverse event reporting system（FAERS）were collected from its inception to September， 2023. Data mining was conducted by the Disproportionality measures and Bayesian statistics method. Results" A total of 162 809 ADE reports were obtained. A total of 496 ADE signals related to medication were mined. The screening conformed to 4 algorithms at the same time， and excluded irrelevant signals， and finally obtained 209 ADE signals. Among them， there are 7 signals that are not mentioned in the existing Chinese drug instructions， including strabismus， salivation， masticatory diseases， trismus， oral sensory loss， lip lesions， urinary retention. Conclusion" As the use of botulinum toxin type A， the monitoring of common ADEs should be strengthened， and it is necessary to pay attention to the adverse reactions that are not included in the label.

Key words： botulinum toxin type a; FAERS database; adverse drug events; signal mining

肉毒毒素（Botulinum toxin，BTX）是一類由肉毒桿菌產(chǎn)生的外毒素，根據(jù)抗原性不同，分為A～H共8種血清型。其中A型肉毒毒素（BTX-A）在醫(yī)療美容領(lǐng)域使用較多，截至2022年，全球共約20款BTX-A產(chǎn)品獲批上市。BTX-A注射是近年來最受歡迎的微創(chuàng)皮膚美容項(xiàng)目，我國(guó)說明書批準(zhǔn)主要用于眼瞼痙攣、面肌痙攣、斜視、改善眉間紋及腦卒中后上肢（腕部和手部）痙攣。除此之外，目前臨床還超說明書用于止汗、減少油脂分泌、改善玫瑰痤瘡等其他皮膚科疾病的治療[1-2]，在神經(jīng)、康復(fù)、泌尿外科等領(lǐng)域也有較好的應(yīng)用[3]。研究顯示[4]，BTX-A超說明書用藥發(fā)生率高達(dá)88.82%，包括超用法用量、超適應(yīng)證和超適應(yīng)人群。隨著BTX-A在臨床大量使用，其注射后相關(guān)不良事件更值得關(guān)注。本研究通過提取美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中的數(shù)據(jù)，對(duì)A型肉毒毒素進(jìn)行藥品不良事件（ADE）信號(hào)挖掘，分析其安全性，以期為其臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1" 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源：原始數(shù)據(jù)源自FAERS數(shù)據(jù)庫。檢索藥物名稱限定通用名：“Botulinum toxin type A”和商品名“Botox?/Vistabel?（OnabotulinumtoxinA，美國(guó)Allergan公司）”；“Daxxify?（DaxibotulinumtoxinA-lanm，美國(guó)Revance公司）”；“Dysport?/Azzalure?（AbobotulinumtoxinA，英國(guó)Ipsen公司）”；“Xeomin?/Bocouture?（IncobotulinumtoxinA，德國(guó)Mertz公司）”；“Jeuveau（PrabotulinumtoxinA-xvfs，美國(guó)Evolus公司）”。提取時(shí)間范圍限定為自2004年1月FAERS建庫起至2023年9月。以個(gè)案安全報(bào)告（Individual case safety reports，ICSR）進(jìn)行計(jì)數(shù)，即1個(gè)ICSR為1例ADE報(bào)告。ADE分類和描述參照ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA 第26.0版），采用系統(tǒng)器官類別（System organ class，SOC）、首選術(shù)語（Preferred terms，PT）為ADE進(jìn)行分類。

1.2 信號(hào)挖掘方法：為避免單一算法導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚，本文采用比例失衡法和貝葉斯法對(duì)BTX-A相關(guān)ADE進(jìn)行信號(hào)挖掘[5-6]。比例失衡法是ADE監(jiān)測(cè)工作中應(yīng)用廣泛的方法，該法基于2×2列聯(lián)表（四格表）計(jì)算藥品。事件的觀察值與期望值的比值，若超過預(yù)先規(guī)定閾值，則為失衡。比例失衡法包括報(bào)告比值比（Reporting odds ratio，ROR）法、比例報(bào)告比值比（Proportional reporting ratio，PRR）法。貝葉斯法核心在于用概率解釋因果關(guān)聯(lián)。藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)屬于概率領(lǐng)域，近代以來貝葉斯法成為ADE監(jiān)測(cè)的有效方法，如WHO國(guó)際藥物檢測(cè)合作中心采用的貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法，美國(guó)ADE報(bào)告中心采用的多項(xiàng)式伽馬泊松分布縮減法（Muti-item gamma poisson shrinker，MGPS）。將同時(shí)符合4種算法，即ROR法中報(bào)告例數(shù)a≥3且95%可信區(qū)間（CI）下限＞1、PRR法中報(bào)告例數(shù)a≥3且95% CI下限＞1、BCPNN法中信息成分（IC）下限（IC-2SD）＞0、MGPS法中報(bào)告例數(shù)a＞2的事件定義為ADE信號(hào)。ROR值、PRR值、IC值、EBGM值均可以反映信號(hào)強(qiáng)度，值越大信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)。

2" 結(jié)果

2.1 BTX-A相關(guān)ADE基本情況：共提取到以BTX-A為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告162 809例次，涉及67 919例患者。其中，女性（72.36%）所占比例遠(yuǎn)高于男性（9.83%），年齡（48.29±14.86）歲。嚴(yán)重ADE報(bào)告占比14.41%，包括住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡、危及生命、殘疾。結(jié)果見表1。

2.2 ADE信號(hào)分析

2.2.1 相關(guān)ADE報(bào)告累及的SOC分布：從納入的162 809次報(bào)告的BTX-A相關(guān)ADE報(bào)告中共挖掘到496個(gè)有效信號(hào)。將496個(gè)有效信號(hào)映射到24個(gè)SOC中，其分布情況見表2。按信號(hào)個(gè)數(shù)排序，映射到SOC排序前3位的為眼器官疾病（88個(gè)信號(hào)，占比17.74%），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?9個(gè)信號(hào)，占比15.93%），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（77個(gè)信號(hào)，占比15.52%）。按ADE報(bào)告例數(shù)排序，映射到SOC排序前3位的為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（57 291例，占比35.19%），各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥（29 942例，占比18.39%），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病（16 879例，占比10.37%）。

2.2.2 PT分析：為獲取更常見、更相關(guān)的信號(hào)，在挖掘到的496個(gè)有效信號(hào)中，篩選出同時(shí)符合4種算法，即ROR法、PRR法、BCPNN法、MGPS法，最終獲得ADE信號(hào)288個(gè)。排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、各種手術(shù)及醫(yī)療操作、社會(huì)環(huán)境等與藥物治療無關(guān)的信號(hào)79個(gè)，最終獲得ADE信號(hào)209個(gè)，涉及16個(gè)SOC。按不良事件信號(hào)強(qiáng)度降序排列，排序前20位見表3所示。

2.2.3 需要特別關(guān)注的ADE信號(hào)：為高效挖掘新的潛在ADE信號(hào)，將所得到209個(gè)信號(hào)中，發(fā)生例次大于50，按照ROR 95%CI下限排序，并與藥品說明書記錄的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，最終發(fā)現(xiàn)斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關(guān)緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留7個(gè)ADE信號(hào)在中文藥品說明書中未提及，見表4。

3" 討論

肉毒毒素通過膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌肉收縮，引起肌肉松弛麻痹和暫時(shí)性失去神經(jīng)支配[1-3]，常見不良反應(yīng)為注射本身相關(guān)癥狀、過敏反應(yīng)及中和性抗體的產(chǎn)生、肉毒毒素局部彌散、系統(tǒng)性不良反應(yīng)、全身中毒、上瞼下垂和不對(duì)稱等[7-9]，可導(dǎo)致出現(xiàn)胸悶、吞咽困難、眩暈、復(fù)視等不良反應(yīng)，給藥劑量過大時(shí)還可出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)音不清、肌無力等中毒癥狀[10-11]。通常認(rèn)為BTX-A所致不良事件是短暫、輕微及可逆的，未能引起臨床足夠重視。一項(xiàng)對(duì)40例BTX-A注射美容后引起不良反應(yīng)的回顧性分析顯示[12]，發(fā)生不良反應(yīng)的病例均來自非正規(guī)美容整形機(jī)構(gòu)或私人機(jī)構(gòu)注射美容，起病較隱匿，無特征性表現(xiàn)，容易漏診或誤診，錯(cuò)過早期給藥時(shí)機(jī)。其中1例男性患者耗時(shí)2個(gè)月余，就診多家醫(yī)院均未能明確診斷。而違法生產(chǎn)、銷售及使用BTX-A的存在，使得相當(dāng)一部分不良事件不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并上報(bào)，出現(xiàn)藥品群體不良事件的可能性大大增加。

3.1 常見ADE信號(hào)分析：本研究ADE報(bào)告年齡分布、性別構(gòu)成與患者分布大體一致；最終所得ADE信號(hào)288個(gè)信號(hào)，涉及16個(gè)SOC。為減少假陽性，同時(shí)使用2類4種方法進(jìn)行計(jì)算和信號(hào)挖掘，以提高可信度。發(fā)生頻次高且信號(hào)強(qiáng)的ADE主要是肉毒毒素局部彌散引起的不良事件包括眼瞼下垂、眼瞼感覺障礙、神經(jīng)肌肉毒性、吞咽困難以及注射部位反應(yīng)等。這些結(jié)果與藥品說明書和以往文獻(xiàn)報(bào)道中提及的常見ADE一致，主要與其藥理作用有關(guān)，也證實(shí)了本研究的可信度。

3.2 需要特別關(guān)注的ADE信號(hào)：本研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A引起的斜視在中文藥品說明書中未提及。有報(bào)道BTX-A通過麻痹外展神經(jīng)，減弱內(nèi)直肌張力，保留外直肌外展功能，調(diào)整主動(dòng)肌和拮抗肌組成的眼位平衡系統(tǒng)，從而治療斜視[13-14]，但斜視作為不良反應(yīng)報(bào)道相對(duì)較少。可能的機(jī)制是，注射前無神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)異常的患者，注射后加重局部去神經(jīng)支配及肌肉麻痹，繼而發(fā)生肌無力表現(xiàn)。

與斜視類似，BTX-A也用于流涎的治療[15-16]，但同樣存在作為不良事件的報(bào)告，相關(guān)癥狀包括咀嚼疾病、牙關(guān)緊閉、口腔感覺減退、唇病變等。流涎若不能及時(shí)處理，甚至可能造成吸入性肺炎。采用BTX-A治療流涎癥，其作用機(jī)理是阻斷神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿釋放，通過抑制膽堿能副交感神經(jīng)及節(jié)后交感神經(jīng)興奮，減少唾液分泌。推測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制可能是，BTX-A注射造成局部神經(jīng)系統(tǒng)損傷，累及延髓或相關(guān)神經(jīng)肌肉時(shí)，出現(xiàn)咽機(jī)制障礙，包括吞咽頻率下降、口唇閉合不良，導(dǎo)致唾液外流，而非唾液分泌的絕對(duì)增多。更為重要的是，這些不良事件發(fā)生后，可能逐漸進(jìn)展為發(fā)聲困難、言語障礙等，與說明書中提及的吞咽困難或呼吸困難或許存在因果關(guān)系，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。

在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)膀胱壁注射BTX-A治療膀胱過度活動(dòng)癥多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，納入了自2016年4月-2018年12月全國(guó)17家三甲醫(yī)院病例，觀察到BTX-A試驗(yàn)組與空白對(duì)照組相比，殘余尿量增加例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。這與筆者團(tuán)隊(duì)挖掘到的ADE信號(hào)大體相近。然而我國(guó)目前尚未批準(zhǔn)BTX-A用于治療膀胱過度活動(dòng)癥?，F(xiàn)有藥品說明書中也未提及泌尿系統(tǒng)疾病相關(guān)ADE。FDA批準(zhǔn)的BTX-A說明書中顯示[18]，治療膀胱過度活動(dòng)癥常見的不良反應(yīng)包括尿路感染、排尿困難、尿潴留、菌尿癥、殘余尿量增加。BTX-A致尿潴留與治療膀胱過度活動(dòng)癥的機(jī)制可能相似，包括但不限于BTX-A影響神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，麻痹了逼尿肌收縮；通過調(diào)節(jié)尿路上皮內(nèi)ATP釋放，阻止傳入神經(jīng)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸鹽的釋放，降低了傳入神經(jīng)的敏感性。由此可見，泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)為劑量依賴性，劑量越大、尿潴留風(fēng)險(xiǎn)越高。

3.3 本研究局限性：①報(bào)告主要來自歐美國(guó)家，國(guó)內(nèi)有關(guān)ADE監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)還相對(duì)缺乏。②與所有藥物警戒研究類似，本研究無法證明藥物暴露與ADE之間的因果關(guān)系；并且由于FAERS可由非醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)，ADE數(shù)據(jù)常出現(xiàn)低報(bào)、漏報(bào)、患者臨床信息缺失及偏倚等情況。有些時(shí)候，患者合并癥可能會(huì)使不良事件的因果關(guān)系變得模糊不清[19]。③已知的藥物ADE報(bào)告頻率往往更高，從而稀釋了新信號(hào)，報(bào)告的不完整限制了藥物與新信號(hào)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的判斷。

綜上，本研究通過ADE信號(hào)挖掘補(bǔ)充了斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關(guān)緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留7個(gè)新的潛在不良反應(yīng)，為臨床安全合理用藥提供參考。由于BTX-A國(guó)產(chǎn)藥品說明書更新存在一定滯后，現(xiàn)階段臨床超說明書用藥情況普遍，超說明書用藥所致不良事件存在法律風(fēng)險(xiǎn)，建議國(guó)內(nèi)BTX-A廠家及時(shí)補(bǔ)充更新說明書，臨床使用BTX-A時(shí)，應(yīng)提高不良事件防范意識(shí)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)注射美容學(xué)組，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)皮膚美容與外科學(xué)組，于波.肉毒毒素注射在皮膚美容中應(yīng)用的專家共識(shí)（2023版）[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（11）：1-9.

[2]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)注射美容亞專業(yè)委員會(huì).肉毒毒素注射在皮膚美容中應(yīng)用的專家共識(shí)[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2017，26（8）：3-8.

[3]肉毒毒素治療應(yīng)用專家組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國(guó)肉毒毒素治療應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2018，51（10）：779-786.

[4]郭姍姍，史衛(wèi)忠，李草，等.A型肉毒毒素超說明書用藥分析與循證評(píng)價(jià)[J].中南藥學(xué)，2020，18（8）：1396-1401.

[5]Lee S E， Lee S H， Shin J Y. Signal detection of botulinum toxin type A （BoNT/A） using the korea adverse event reporting system database， 1999-2016[J]. Int J Clin Pharmacol Ther， 2021，59（5）：386-397.

[6]Ahsanuddin S， Roy S， Nasser W， et al. Adverse events associated with botox as reported in a food and drug administration database[J]. Aesthetic Plast Surg， 2021，45（3）：1201-1209.

[7]董瑩，唐建兵，董云青，等.A型肉毒毒素注射中毒8例分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（3）：59-61.

[8]張晨.肉毒毒素注射引起的不良反應(yīng)[J].中華整形外科雜志，2021，37（2）：216-219.

[9]Kassir M， Gupta M， Galadari H， et al. Complications of botulinum toxin and fillers：A narrative review[J]. J Cosmet Dermatol， 2020，19（3）：570-573.

[10]欒莉，李明鑫.面部注射肉毒毒素少見不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志，2021，27（4）：342-344.

[11]賴琳英，李仕一，周桂文，等.不使用抗肉毒毒素血清治療A型肉毒毒素中毒的策略探討[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（7）：67-69.

[12]王艷麗，朱嘉理，樊潔玲，等.A型肉毒毒素注射美容不良反應(yīng)的評(píng)估及診治[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志，2017，23（2）：82-84.

[13]張瑩，邵新香，司明宇.肉毒毒素注射治療急性共同性內(nèi)斜視的臨床效果[J].中華眼外傷職業(yè)眼病雜志，2020，42（12）：942-945.

[14]蔣晶晶，李莉.A型肉毒毒素在兒童斜視治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華眼科雜志，2022，58（11）：994-999.

[15]譚世威，王小云，馬艷，等.A型肉毒毒素治療意識(shí)障礙患者流涎癥的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2023，45（7）：643-645.

[16]Heikel T， Patel S， Ziai K， et al. Botulinum toxin a in the management of pediatric sialorrhea： A systematic review[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol， 2023，132（2）：200-206.

[17]廖利民，叢惠伶，徐智慧，等.國(guó)產(chǎn)A型肉毒毒素治療膀胱過度活動(dòng)癥的有效性和安全性：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究[J].中華泌尿外科雜志，2021，42（6）：414-422.

[18]FDA.BOTOX?Lable（s）[EB/OL].https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/103000Orig1s5325Correctedlbl.pdf.

[19]Wright E， Fetsko L. Botulinum toxin type a injections for pediatric spasticity： keeping our patients informed and practices safe[J]. J Pediatr Rehabil Med， 2021，14（2）：199-211.

[收稿日期]2024-03-20

本文引用格式：吳文利，王基云，朱德軍，等.基于FAERS數(shù)據(jù)庫的A型肉毒毒素藥品不良事件信號(hào)挖掘與分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2025，34（2）：24-27.