【摘 要】女性不孕很大程度上與卵母細(xì)胞老化有關(guān)，而卵母細(xì)胞老化的原因主要包括女性高齡或受精前等待時(shí)間過長，這2個(gè)不同的生理過程有著相似的表觀遺傳變化，尤其是組蛋白乙?；淖兓?。建立組蛋白修飾與人類健康和疾病之間的關(guān)聯(lián)，對干預(yù)疾病的發(fā)展過程、開發(fā)新的臨床治療方案并最終實(shí)現(xiàn)疾病的治愈有著重要意義。因此本文將對卵母細(xì)胞衰老相關(guān)的組蛋白乙?；揎椬V的改變進(jìn)行梳理，并對潛在表觀遺傳治療靶點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】表觀遺傳；組蛋白乙酰化；卵母細(xì)胞老化；高齡

【中圖分類號(hào)】R114【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【收稿日期】2024-06-06

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82001581）；重慶醫(yī)科大學(xué)未來醫(yī)學(xué)青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展支持計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：03030299QC-W0041）。

Research advances in histone acetylation modification involved in oocyte senescence：from mechanism to drug

Chen Yuelu1，Luo Xiaofang1，Zhang Yue1，Ma Jingmiao2，Hu Zhongsheng1，Wang Lianlian1

（1.Department of Reproductive Medicine Center，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University；2.Department of Obstetrics and Gynecology，The Second People’s Hospital of Banan District）

【Abstract】Female infertility is mostly associated with oocyte senescence，which is mainly caused by advanced maternal age and long waiting time before fertilization. These two different physiological processes exhibit similar epigenetic alterations，particularly in histone acetylation. Establishing an association between histone modification and human health and diseases is of great importance for intervening in disease development，developing novel clinical treatment regimens，and ultimately achieving disease cure. Therefore，this article elaborates on the changes in the profile of histone acetylation modifications associated with oocyte senescence and summa‐rizes the potential targets for epigenetic therapy.

【Key words】epigenetics；histone acetylation；oocyte senescence；advanced maternal age

世界經(jīng)濟(jì)合作及發(fā)展組織（Organization for Economic Co-operation and Development ，OECD）數(shù)據(jù)庫顯示，近50年來，大多數(shù)OECD國家的女性平均生育年齡增加了2～5歲。近年來，絕大多數(shù)OECD國家的女性平均生育年均超過30歲，希臘、愛爾蘭、意大利、日本、韓國、盧森堡、西班牙和瑞士的平均生育年齡則甚至超過32歲[1]。隨著全球平均生育年齡的逐年上升，生育率的持續(xù)下降，生育高齡已然成為不容忽視的問題，改善高齡人群生育現(xiàn)狀成為了婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。從生殖生理角度看，女性不孕很大程度上與卵母細(xì)胞老化有關(guān)，而卵母細(xì)胞老化的原因主要包括女性高齡或受精前等待時(shí)間過長，它們有許多相似的表觀遺傳變化，尤其是組蛋白乙?；淖兓痆2-3]。

表觀遺傳信息的改變可能是卵子衰老最重要的原因之一[4]，此前，表觀遺傳與衰老相關(guān)的研究多局限在體細(xì)胞和動(dòng)物水平，盡管已有一些研究聚焦于人類女性和雌性動(dòng)物老化的卵母細(xì)胞，并在其中發(fā)現(xiàn)了一些異常的表觀遺傳變化，但作為生殖細(xì)胞之一的卵母細(xì)胞，其衰老相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記仍有待發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證[4]。這些標(biāo)記的異常積累被稱為表觀遺傳成熟功能障礙，目前研究較多的標(biāo)記包括DNA甲基化模式、H3K4的三甲基化、H4K12乙?；漠惓5]。

組蛋白修飾參與卵母細(xì)胞衰老過程的機(jī)制仍有巨大的空白，有待梳理和總結(jié)，因此本文對現(xiàn)有研究報(bào)道過的衰老卵母細(xì)胞組蛋白乙酰化修飾的改變進(jìn)行綜述，闡述組蛋白乙酰化參與老化卵母細(xì)胞質(zhì)量下降過程的可能機(jī)制，對靶向組蛋白乙酰化修飾來延緩或逆轉(zhuǎn)卵子衰老的藥物進(jìn)行總結(jié)，希望為高齡人群生育力下降提供靶向治療的新思路。

1 女性卵母細(xì)胞的發(fā)育

1.1 卵巢儲(chǔ)備

卵巢儲(chǔ)備是指女性卵巢皮質(zhì)內(nèi)含有的原始卵泡。大多數(shù)原始卵泡可以在卵巢內(nèi)保持休眠狀態(tài)數(shù)十年，并在這種休眠狀態(tài)下走向閉鎖，存留下來的卵泡作為卵巢卵泡儲(chǔ)備。女嬰出生后原始卵泡約100萬個(gè)，之后數(shù)量不會(huì)再增加，處于不同階段的卵泡還會(huì)不斷閉鎖，青春期時(shí)卵泡數(shù)約為50萬個(gè)[6]，而1名女性一生發(fā)育成熟并排卵的數(shù)目不過400～500個(gè)，僅為生殖細(xì)胞峰值數(shù)目的千分之一。當(dāng)卵巢儲(chǔ)備耗竭，女性就會(huì)進(jìn)入更年期。

1.2 卵母細(xì)胞的發(fā)育和成熟

胚胎6～8周，原始生殖細(xì)胞遷徙到原始性腺，并進(jìn)行有絲分裂形成大量卵原細(xì)胞，之后在胚胎10周時(shí)，卵原細(xì)胞進(jìn)入第1次減數(shù)分裂并停留在雙線期，形成初級(jí)卵母細(xì)胞，此時(shí)同源染色體組成四分體，進(jìn)行同源重組。胚胎 16周起，一層扁平的前顆粒細(xì)胞包圍初級(jí)卵母細(xì)胞由此形成原始卵泡，這是卵子儲(chǔ)備的唯一形式，女性一生中所有可受精的卵子全部來源于這些原始卵泡。當(dāng)原始卵泡被選擇性激活，卵泡進(jìn)入生長階段，卵母細(xì)胞也隨之開始發(fā)育，其核糖體生物合成過程高度活躍，形成完整核仁，該結(jié)構(gòu)被稱為生發(fā)泡（gerni‐nal vesicle，GV），此時(shí)卵母細(xì)胞正在為減數(shù)分裂做準(zhǔn)備。當(dāng)卵泡發(fā)育成熟，在促性腺激素的作用下，卵母細(xì)胞核膜消失、生發(fā)泡破裂（germinal vesicle breakdown，GVBD），染色體完全凝聚并被釋放到細(xì)胞質(zhì)中[7]，從而第1次減數(shù)分裂恢復(fù)，同源染色體完全分離，進(jìn)而完成第1次減數(shù)分裂、排出第一極體，并立刻進(jìn)入第2次減數(shù)分裂（MⅡ），在MⅡ中期再次停滯，在紡錘體的牽引作用下，染色體的著絲點(diǎn)整齊且有方向性地排列在赤道板上[8]，受精時(shí)再次激活并完成第2次減數(shù)分裂。

總的來說，在卵母細(xì)胞發(fā)育過程中，第1次減數(shù)分裂開始于雌性早期胚胎時(shí)期，結(jié)束于女性青春期接近排卵時(shí)。第2次減數(shù)分裂在第1次結(jié)束后立刻開始，在受精時(shí)才能夠完成。

2 組蛋白乙?；揎?/p>

2.1 表觀遺傳

表觀遺傳是一種生命現(xiàn)象中普遍存在的基因表達(dá)調(diào)控方式，即在不改變DNA序列的前提下，產(chǎn)生可遺傳的表型變化?；虻谋磉_(dá)不僅受順勢作用元件和反式作用因子的共同調(diào)節(jié)，還受到DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳機(jī)制的協(xié)同調(diào)控。表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究中，DNA甲基化是發(fā)現(xiàn)最早以及目前研究最為深入的領(lǐng)域，仍然是前沿研究熱點(diǎn)。組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的另一重要部分，它可以單獨(dú)或者協(xié)同作用，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄活性。組蛋白修飾和DNA甲基化對于卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的恢復(fù)、早期胚胎發(fā)育和合子基因組激活至關(guān)重要，此前的研究已證明組蛋白修飾參與衰老卵子質(zhì)量下降的過程，但是由于實(shí)驗(yàn)技術(shù)和取材的限制，與卵母細(xì)胞衰老相關(guān)的研究多是在動(dòng)物水平上進(jìn)行的，人類卵母細(xì)胞老化發(fā)生的組蛋白修飾的改變和意義還有待進(jìn)一步研究。

人類基因組計(jì)劃歷時(shí)20多年，提供了具有代表性的人類參考基因組序列，ENCODE（the encyclopedia of DNA Ele‐ments，DNA元件百科全書）項(xiàng)目又為人類基因提供了詳細(xì)的基因注釋。隨著基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究逐漸深入，一種叫做“組蛋白密碼”新的調(diào)節(jié)機(jī)制假說，得到了越來越多的重視。這種機(jī)制是指在特定位點(diǎn)的組蛋白的組合修飾形成密碼子，由效應(yīng)蛋白解譯，決定該區(qū)域染色質(zhì)的功能狀態(tài)。

真核生物染色體的基本組成單位核小體，是由DNA和組蛋白八聚體組成的，其中組蛋白八聚體包含H2B、H2A、H3、H4 4種亞基的各兩個(gè)拷貝。組蛋白N端的氨基酸殘基易發(fā)生翻譯后修飾，這是一種可逆的共價(jià)修飾，一些蛋白會(huì)調(diào)控組蛋白修飾的建立、消除以及發(fā)揮作用這三大過程，分別叫做Writer、Eraser和Reader。組蛋白被修飾的氨基酸殘基種類、位置和修飾分子的類型的組合叫做組蛋白密碼[9]，它們可以相互聯(lián)合或依次地被特定的蛋白或其他復(fù)合物識(shí)別、結(jié)合而起作用，決定基因表達(dá)的調(diào)控。被沉默的基因啟動(dòng)子區(qū)域可能出現(xiàn)H3K27me3 和H3K9me1高信號(hào)，以及H3K4me3低信號(hào)；轉(zhuǎn)錄活躍的基因啟動(dòng)子區(qū)域可能出現(xiàn)H3K4me3、H3K9ac和H3K27ac高信號(hào)，以及H3K36低信號(hào)，同時(shí)伴有RNAPol Ⅱ結(jié)合增加。因此，通過檢測以上組蛋白修飾標(biāo)記信號(hào)的強(qiáng)度，就可以推測基因轉(zhuǎn)錄是否被激活或沉默。

2.2 組蛋白乙?；?/p>

帶正電荷的核心組蛋白和帶負(fù)電荷的DNA在靜電作用力下互相吸引形成核小體，一旦乙?；Y(jié)合到組蛋白上，就會(huì)減少組蛋白表面的正電荷，組蛋白和DNA之間的親和力減弱，從而使得核小體結(jié)構(gòu)變得松散，利于開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成和基因轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)。因此組蛋白乙?；ǔ？勺鳛殚_放染色質(zhì)的標(biāo)志物。組蛋白乙酰化通常發(fā)生在基因表達(dá)活躍的常染色質(zhì)上，異染色質(zhì)上一般無組蛋白乙酰化修飾。

在哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞中，組蛋白乙?；ǔ０l(fā)生在H3和H4亞基的賴氨酸殘基上，精氨酸殘基上也可發(fā)生但較少。在哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞發(fā)育早期，多種組蛋白乙?；揎椫饾u建立并積累，在GV期卵母細(xì)胞中達(dá)到峰值，這種修飾可促進(jìn)基因活躍表達(dá)，為卵母細(xì)胞減數(shù)分裂提供物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。當(dāng)卵母細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂，轉(zhuǎn)錄會(huì)立刻停止，組蛋白將發(fā)生去乙酰化，促進(jìn)染色質(zhì)凝集，保障卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的順利進(jìn)行?？偟膩碚f，組蛋白乙?；揎椬V會(huì)隨卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程發(fā)生動(dòng)態(tài)變化[11]。

3 卵母細(xì)胞老化相關(guān)的組蛋白乙?；揎椬V變化的研究現(xiàn)狀

3.1 人類高齡女性MⅡ和排卵后老化（（postovulatory aging，POA）的卵母細(xì)胞可能存在H4K12位點(diǎn)去乙?；芰θ笔?/p>

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟將分娩年齡≥35歲定義為高齡妊娠，高齡女性受孕率斷崖式下降，流產(chǎn)率、胎兒畸形率、染色體異常、妊娠合并癥和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[12-13]。隨著女性年齡的增加，其卵母細(xì)胞組蛋白乙?；揎椀哪Ｊ綍?huì)發(fā)生變化，但由于人類卵母細(xì)胞的特殊性質(zhì)，高齡人群還伴有卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵子的獲取就更加困難，因此只有2011年的1項(xiàng)研究對高齡和年輕女性GV期和MⅡ期卵母細(xì)胞組蛋白乙?；揎椖Ｊ竭M(jìn)行了鑒定[14]，GV期卵母細(xì)胞中4種組蛋白乙?；揎棧℉4K5，H4K8，H4K12和H4K16）在2組女性（高齡和年輕組）中均有著強(qiáng)烈的表達(dá)，但是在MⅠ和MII階段，2組女性卵母細(xì)胞上述4個(gè)位點(diǎn)的去乙?；壤煌?。年齡與女性MⅡ卵母細(xì)胞H4K12ac的去乙酰化能力缺陷有著顯著相關(guān)性。高齡女性MⅡ期卵母細(xì)胞中H4K12ac的殘留率更高，而存在這種乙?；瘹埩舻穆涯讣?xì)胞發(fā)生減數(shù)分裂中染色體錯(cuò)位的概率會(huì)明顯增加，因此，該研究發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞年齡相關(guān)的非整倍體可能與組蛋白H4K12位點(diǎn)去乙?；芰Φ娜毕萦嘘P(guān)。

3.2 高齡動(dòng)物GV期、MⅡ期和POA卵母細(xì)胞組蛋白乙酰化譜的改變研究現(xiàn)狀

有許多研究支持雌性高齡或POA的MⅡ期卵母細(xì)胞組蛋白去乙?；δ芸赡艽嬖谌毕輀15-19，3，20]，并且在不同物種，包括小鼠[15-17]、豬[20]和魚[3]中均發(fā)現(xiàn)了高齡或者POA的MⅡ卵母細(xì)胞中存在相對較高的H4K12ac水平，這與此前人卵母細(xì)胞相關(guān)研究的發(fā)現(xiàn)相同。

此外，MⅡ卵母細(xì)胞中其他組蛋白位點(diǎn)的乙?；Ｊ缴写嬖跔幾h，Akiyama T等[15]在2006年首次報(bào)道了小鼠年齡增加對MII卵母細(xì)胞乙?；揎椀挠绊?，該研究發(fā)現(xiàn)了同人類MII卵母細(xì)胞相似的H4K12乙酰化水平的增高，除此之外，還有H4K8位點(diǎn)乙?；脑龈?。Manosalva I等[16]2009年檢測了組蛋白H4的4個(gè)位點(diǎn)乙?；揎椖Ｊ剑℉4K5，H4K8，H4K12和H4K16）與小鼠年齡相關(guān)的變化。該研究發(fā)現(xiàn)，H4K5和H4K8位點(diǎn)乙酰化修飾出現(xiàn)同步的GV期高信號(hào)并在MⅡ期完全擦除，未發(fā)現(xiàn)與年齡的相關(guān)性。但是另外2個(gè)位點(diǎn)，H4K12ac和H4K16ac水平在高齡小鼠GV期卵母細(xì)胞中降低，且H4K12ac在MⅡ期中存在異常乙?；瘹埩?。Marshall KL等[21]2018年的研究主要針對不同年齡的小鼠GV期卵母細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)高齡與年輕小鼠H4K5ac水平的差異，但是該研究未對MII期卵母細(xì)胞進(jìn)行研究。

有3項(xiàng)研究針對POA卵母細(xì)胞組蛋白乙?；竭M(jìn)行檢測：2007年Huang JC等[17]、2011年Cui MS等[20]、2021年Waghmare SG等[3]分別在豬、小鼠、魚的POA卵母細(xì)胞中檢測到了H4K12ac信號(hào)的增高，表現(xiàn)出了與高齡所致卵母細(xì)胞老化的相似性。此外還有一些研究發(fā)現(xiàn)了H3K14、H4K8[17]和H3K9[18]位點(diǎn)乙?；揎椝降脑黾?。

4 組蛋白乙?；揎椀恼{(diào)控及潛在治療靶點(diǎn)

4.1 組蛋白乙酰化修飾的調(diào)控

組蛋白乙?；幱诓粩嘟⒑筒脸膭?dòng)態(tài)變化之中，這個(gè)過程受到了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetylation transfer‐ases，HATs）和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的調(diào)節(jié)。Writer蛋白HATs主要包括GNAT/PCAF、MYST和p300/CBP 3個(gè)亞家族，Eraser蛋白HDACs主要包括在哺乳動(dòng)物中鑒定出的18種，可分為4類，Ⅰ類為具有核定位特性的Zn2+依賴性的HDAC1、2、3和8，Ⅱ類包括可自由出入細(xì)胞核的2個(gè)亞類，分別為Ⅱa類的HDAC4、5、7和9，和Ⅱb類的HDAC6和10，Ⅲ類由被稱為“長壽蛋白”的Sirtuin1-7（SIRT1-7）組成，其發(fā)揮作用需要依賴NAD+，Ⅳ類僅含有HDAC11[22]。不同HDAC的主要識(shí)別位點(diǎn)不同，且還存在一定爭議。

Reader蛋白主要是含有溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomain，BRD）的BET家族。含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白（Bromodomain Contain‐ing Proteins，BRDs）眾多，BET只是其中一種，能夠特異性識(shí)別組蛋白和非組蛋白的乙?；嚢彼釟埢：蠦RD的蛋白質(zhì)分子能作為轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄激活因子（transcriptional activators）和核小體重塑因子（nucleosome remodelers）等身份發(fā)揮不同生物學(xué)功能[23-26]。BRDs從功能上可以分為染色質(zhì)修飾劑（如上述writer蛋白p300）、染色質(zhì)重塑劑（如SMARCA2，SMARCA4）和染色質(zhì)閱讀器（如BET家族）。

理想情況下，GV期卵母細(xì)胞中的乙?；揎椪w上應(yīng)該是處于高水平，此時(shí)轉(zhuǎn)錄翻譯活躍，為后續(xù)的減數(shù)分裂提供物質(zhì)基礎(chǔ)，卵母細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂后開始迅速脫乙?；?，讓染色質(zhì)重新變得致密。卵母細(xì)胞從卵泡中排出后其最佳受精時(shí)間相當(dāng)短暫，盡管24 h內(nèi)都具有受精能力，但是一旦超過12 h，則會(huì)隨著時(shí)間推移發(fā)生卵母細(xì)胞POA，POA會(huì)造成卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、胚胎發(fā)育不良，妊娠率下降以及出生缺陷增加等不良妊娠結(jié)局，與女性高齡所致結(jié)果類似。研究表明，POA和高齡導(dǎo)致的卵母細(xì)胞老化有許多相似的表觀遺傳變化，尤其是組蛋白乙酰化的變化[27-28]。

4.2 潛在治療靶點(diǎn)

科研人員對精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用逐漸深入，現(xiàn)已開發(fā)出眾多針對表觀遺傳變化的藥物來對患者進(jìn)行治療，將表觀遺傳和癌癥、衰老等疾病相聯(lián)系也是目前的新興研究方向[29]。組蛋白乙?；揎椫饕哂谢蜣D(zhuǎn)錄激活的功能，針對性的組蛋白HDACs抑制劑、HATs抑制劑以及BRD（BET）抑制劑已經(jīng)作為一些腫瘤、阿爾茨海默病甚至艾滋病毒感染等疾病的一類藥物在臨床上使用[30-31]。因此，揭示卵母細(xì)胞老化過程中的組蛋白修飾及其分子調(diào)控機(jī)制，對于理解卵母細(xì)胞老化的發(fā)生發(fā)展、卵母細(xì)胞質(zhì)量的鑒定以及高齡不孕女性的靶向藥物的開發(fā)具有重大的科學(xué)意義。

4.2.1 煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN）Sirtuins作為廣泛分布于細(xì)胞中的一種去乙?；福℉DAC），共有7個(gè)亞型，在細(xì)胞抗逆性、能量代謝、細(xì)胞凋亡和衰老等過程中具有不可忽視的作用，SIRT家族能夠從加速DNA修復(fù)、保護(hù)端粒、抗氧化、抗炎等多方面幫助機(jī)體抵抗衰老，故被稱為長壽蛋白[32]。

Sirtuins發(fā)揮蛋白質(zhì)去乙?；饔帽仨氁蕾嚐燉０废汆堰识塑账幔╪icotinamide adenine dinucleotide+，NAD+）。很多研究證明煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononuleotide，NMN）作為NAD+的前體能夠改善老齡小鼠的各種疾病[33]。女性年齡的增長伴隨著生殖系統(tǒng)的衰老，NAD+水平也會(huì)下降，研究發(fā)現(xiàn)用NMN治療可以恢復(fù)高齡小鼠的卵母細(xì)胞質(zhì)量，為改善高齡女性生育力提供可能性[34-36]。

4.2.2 SIRT7 卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂過程的調(diào)控非常復(fù)雜且重要，SIRT7是卵母細(xì)胞第1次減數(shù)分裂前期中同源染色體聯(lián)會(huì)的重要調(diào)控因子，研究發(fā)現(xiàn)敲除Sirt7會(huì)導(dǎo)致H3K18ac水平異常增高和染色體聯(lián)會(huì)受損[37]。小鼠年齡增加會(huì)導(dǎo)致染色體粘著蛋白逐漸丟失[38]，人類卵母細(xì)胞上是否也存在這種機(jī)制目前尚不清楚，但是女性年齡增加已被證實(shí)會(huì)有更高概率發(fā)生姐妹染色單體過早分離[39]，以及著絲粒碎裂[40]等問題，最終導(dǎo)致非整倍體的出現(xiàn)，但是該分子是否可以改善高齡動(dòng)物卵母細(xì)胞染色體錯(cuò)誤分離，還有待進(jìn)一步研究證明。

4.2.3 SIRT2 2014的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了小鼠卵母細(xì)胞中Sirt2的表達(dá)顯著減少會(huì)導(dǎo)致H4K16ac信號(hào)增加，通過過表達(dá)Sirt2能夠逆轉(zhuǎn)異常的H4K16和β-微管蛋白的乙?；癄顟B(tài)，對改善老化的卵母細(xì)胞減數(shù)分裂有益[41]。

4.2.4 其他 還有研究發(fā)現(xiàn)小鼠POA卵母細(xì)胞中H3K9乙酰化和H3K4甲基化的強(qiáng)度增加，并證明了SIRT1過表達(dá)能改善衰老誘導(dǎo)的卵母細(xì)胞形態(tài)改變和活性氧的積累，減輕線粒體功能障礙，維持紡錘體正常形態(tài)，保持排卵后老化卵母細(xì)胞的質(zhì)量。[18]此前的研究發(fā)現(xiàn)HDAC3、HDAC6和SIRT1是小鼠卵母細(xì)胞內(nèi)重要組蛋白和 α-微管蛋白去乙酰化酶，可以促進(jìn)小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂紡錘體的組裝[42-43]，He Y等[44]在2019年發(fā)現(xiàn)高齡卵母細(xì)胞中HDAC3明顯減少。

總的來說，許多研究發(fā)現(xiàn)了卵母細(xì)胞中參與組蛋白修飾調(diào)控的酶與年齡相關(guān)的異常表達(dá)，通過調(diào)控這些酶的表達(dá)水平可能改善衰老卵母細(xì)胞質(zhì)量。HDACs可能是逆轉(zhuǎn)卵母細(xì)胞衰老的潛在治療靶點(diǎn)，其他類型藥物還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5 結(jié)語

卵母細(xì)胞從成熟到老化的過程中，有著豐富的表觀遺傳變化，在此期間，包括環(huán)境、生活方式以及藥物等外界因素的改變都有可能干擾正常的表觀遺傳信息的正常傳遞，最終影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和妊娠結(jié)局。表觀遺傳失調(diào)通常與人類疾病相關(guān)，各種針對表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的藥物也在如火如荼地開發(fā)，生殖領(lǐng)域還有待進(jìn)一步發(fā)展。表觀遺傳的出現(xiàn)讓我們知道，在確保細(xì)胞仍然具有完整DNA的情況下，通過調(diào)控一些酶或轉(zhuǎn)錄因子等蛋白，就可以幫助細(xì)胞重啟正確的轉(zhuǎn)錄過程，讓逆轉(zhuǎn)卵母細(xì)胞的衰老變得更加可行，因此，解譯組蛋白密碼將對開發(fā)針對組蛋白轉(zhuǎn)錄后失調(diào)引起的疾病提供新的治療方法。

由于組蛋白乙?；揎椫饕哂谢蜣D(zhuǎn)錄激活的功能，因此，揭示卵母細(xì)胞組蛋白修飾的調(diào)控機(jī)制，鑒定出組蛋白修飾過程中的修飾、閱讀、擦除相關(guān)功能蛋白，將有希望通過對特定基因進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，建立組蛋白修飾與人類健康和疾病之間的關(guān)聯(lián)，對干預(yù)疾病的發(fā)展過程、開發(fā)新的臨床治療方案并最終實(shí)現(xiàn)疾病的治愈有著重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] OCED. Declining fertility rates put prosperity of future generations at risk[EB/OL].（2024-06-20）[2025-01-16]. https：//www.oecd.org/ en/about/news/press-releases/2024/06/declining-fertility-rates-putprosperity-of-future-generations-at-risk.html.

[2] Franzago M，La Rovere M，Guanciali Franchi P，et al. Epigenetics and human reproduction：the primary prevention of the noncommuni‐cable diseases[J]. Epigenomics，2019，11（12）：1441-1460.

[3] Waghmare SG，Samarin AM，Samarin AM，et al. Histone acetyla‐tion dynamics during in vivo and in vitro oocyte aging in common carp cyprinus carpio[J]. International Journal of Molecular Sciences，2021，22（11）：6036.

[4] Yang JH，Hayano M，Griffin PT，et al. Loss of epigenetic informa‐tion as a cause of mammalian aging[J]. Cell，2023，186（2）：305-326. e27.

[5] Huang J，Chen P，Jia L，et al. Multi-omics analysis reveals transla‐tional landscapes and regulations in mouse and human oocyte aging[J]. Advanced Science（Weinheim，Baden-Wurttemberg，Germany），2023，10（26）：e2301538.

[6] Park SU，Walsh L，Berkowitz KM. Mechanisms of ovarian aging[J]. Reproduction（Cambridge，England），2021，162（2）：R19-R33.

[7] Láscarez-Lagunas L，Martinez-Garcia M，Colaiácovo M. Snap‐Shot：meiosis - prophase i[J]. Cell，2020，181（6）：1442-1442.e1.

[8] Thomas C，Cavazza T，Schuh M. Aneuploidy in human eggs：contri‐butions of the meiotic spindle[J]. Biochemical Society Transactions，2021，49（1）：107-118.

[9] Paluvai H，Di Giorgio E，Brancolini C. The histone code of senes‐cence[J]. Cells，2020，9（2）：466.

[10] Wu YW，Li S，Zheng W，et al. Dynamic mrna degradome analyses indicate a role of histone h3k4 trimethylation in association with meiosis-coupled mrna decay in oocyte aging[J]. Nature Communica‐tions，2022，13（1）：3191.

[11] Sui L，Zhang S，Huang R，et al. HDAC11 promotes meiotic appa‐ratus assembly during mouse oocyte maturation via decreasing h4k16 and α-tubulin acetylation[J]. Cell Cycle（Georgetown，Tex.），2020，19（3）：354-362.

[12] Gruhn JR，Zielinska AP，Shukla V，et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span[J]. Science（New York，N.Y.），2019，365（6460）：1466-1469.

[13] Bellver J，Donnez J. Introduction：infertility etiology and offspring health[J]. Fertility and Sterility，2019，111（6）：1033-1035.

[14] Van Den Berg IM，Eleveld C，Van Der Hoeven M，et al. Defective deacetylation of histone 4 k12 in human oocytes is associated with ad‐vanced maternal age and chromosome misalignment[J]. Human Repro‐duction（Oxford，England），2011，26（5）：1181-1190.

[15] Akiyama T，Nagata M，Aoki F. Inadequate histone deacetylation during oocyte meiosis causes aneuploidy and embryo death in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2006，103（19）：7339-7344.

[16] Manosalva I，González A. Aging alters histone h4 acetylation and cdc2a in mouse germinal vesicle stage oocytes[J]. Biology of Reproduc‐tion，2009，81（6）：1164-1171.

[17] Huang JC，Yan LY，Lei ZL，et al. Changes in histone acetylation during postovulatory aging of mouse oocyte[J]. Biology of Reproduction，2007，77（4）：666-670.

[18] Xing X，Zhang J，Wu T，et al. SIRT1 reduces epigenetic and nonepigenetic changes to maintain the quality of postovulatory aged oocytes in mice[J]. Experimental Cell Research，2021，399（2）：112421.

[19] Zhang GM，Gu CH，Zhang YL，et al. Age-associated changes in gene expression of goat oocytes[J]. Theriogenology，2013，80（4）：328-336.

[20] Cui MS，Wang XL，Tang DW，et al. Acetylation of h4k12 in por‐cine oocytes during in vitro aging：potential role of ooplasmic reactive oxygen species[J]. Theriogenology，2011，75（4）：638-646.

[21] Marshall KL，Wang J，Ji T，et al. The effects of biological aging on global dna methylation，histone modification，and epigenetic modifiers in the mouse germinal vesicle stage oocyte[J]. Animal Reproduction，2018，15（4）：1253-1267.

[22] Bondarev AD，Attwood MM，Jonsson J，et al. Recent develop‐ments of hdac inhibitors：emerging indications and novel molecules[J]. British Journal of Clinical Pharmacology，2021，87（12）：4577-4597.

[23] Nie Y，Song C，Huang H，et al. Chromatin modifiers in human dis‐ease：from functional roles to regulatory mechanisms[J]. Molecular Bio‐medicine，2024，5（1）：12.

[24] He M，Zhang T，Yang Y，et al. Mechanisms of Oocyte Maturation and Related Epigenetic Regulation[J]. Front Cell Dev Biol，2021，9：654028.

[25] Chen H，Liu Z，Zheng L，et al. BET inhibitors： an updated patent review（2018-2021）[J]. Expert Opin Ther Pat，2022，32（9）：953-968.

[26] Guo J， Zheng Q， Peng Y. BET proteins： Biological functions and therapeutic interventions[J]. Pharmacol Ther，2023，243：108354.

[27] Ge ZJ，Schatten H，Zhang CL，et al. Oocyte ageing and epigenetics[J]. Reproduction（Cambridge，England），2015，149（3）：R103-114.

[28] Zhu Z，Xu W，Liu L. Ovarian aging：mechanisms and intervention strategies[J]. Medical Review （2021），2022，2（6）：590-610.

[29] Zhang Y，Sun Z，Jia J，et al. Overview of histone modification[J]. Advances in Experimental Medicine and Biology，2021，1283：1-16.

[30] Akter R，Afrose A，Rahman M R，et al. A comprehensive analysis into the therapeutic application of natural products as sirt6 modulators in alzheimer’s disease，aging，cancer，inflammation，and diabetes[J]. In‐ ternational Journal of Molecular Sciences，2021，22（8）：4180.

[31] Ohzono H，Hu Y，Nagira K，et al. Targeting foxo transcription fac‐tors with hdac inhibitors for the treatment of osteoarthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2023，82（2）：262-271.

[32] Vazquez BN，Vaquero A，Schindler K. Sirtuins in female meiosis and in reproductive longevity[J]. Molecular Reproduction and Develop‐ment，2020，87（12）：1175-1187.

[33] Takeda K，Okumura K. Nicotinamide mononucleotide augments the cytotoxic activity of natural killer cells in young and elderly mice[J]. Biomedical Research （Tokyo，Japan），2021，42（5）：173-179.

[34] Bertoldo MJ，Listijono DR，Ho WHJ，et al. NAD+ repletion res‐cues female fertility during reproductive aging[J]. Cell Reports，2020，30（6）：1670-1681.e7.

[35] Miao Y，Cui Z，Gao Q，et al. Nicotinamide Mononucleotide Supplementation Reverses the Declining Quality of Maternally Aged Oocytes[J]. Cell Rep，2020，32（5）：107987.

[36] Habibalahi A，Campbell JM，Bertoldo MJ，et al. Unique deep ra‐diomic signature shows nmn treatment reverses morphology of oocytes from aged mice[J]. Biomedicines，2022，10（7）：1544.

[37] Vazquez BN，Blengini CS，Hernandez Y，et al. SIRT7 promotes chromosome synapsis during prophase i of female meiosis[J]. Chromo‐soma，2019，128（3）：369-383.

[38] Beverley R，Snook ML，Brie？o-Enríquez MA. Meiotic cohesin and variants associated with human reproductive aging and disease[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology，2021，9：710033.

[39] Mihajlovi？ AI，Byers C，Reinholdt L，et al. Spindle assembly checkpoint insensitivity allows meiosis-ii despite chromosomal defects in aged eggs[J]. EMBO Reports，2023，24（11）：e57227.

[40] Zielinska AP，Bellou E，Sharma N，et al. Meiotic kinetochores fragment into multiple lobes upon cohesin loss in aging eggs[J]. Current biology：CB，2019，29（22）：3749-3765.e7.

[41] Zhang L，Hou X，Ma R，et al. Sirt2 functions in spindle organiza‐tion and chromosome alignment in mouse oocyte meiosis[J]. FASEB journal：Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2014，28（3）：1435-1445.

[42] Ishii S，Kurasawa Y，Wong J，et al. Histone deacetylase 3 local‐izes to the mitotic spindle and is required for kinetochore-microtubule attachment[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（11）：4179-4184.

[43] Li X，Liu X，Gao M，et al. HDAC3 promotes meiotic apparatus as‐sembly in mouse oocytes by modulating tubulin acetylation[J]. Develop‐ment（Cambridge，England），2017，144（20）：3789-3797.

[44] He Y，Li X，Gao M，et al. Loss of hdac3 contributes to meiotic de‐fects in aged oocytes[J]. Aging Cell，2019，18（6）：e13036.

（責(zé)任編輯：李青穎）

本文引用格式：

陳月璐，羅曉芳，張 越，等. 組蛋白乙酰化修飾參與卵母細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展：從機(jī)制到藥物[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2025，50（1）：14-18.