【摘 要】目的：探究妊娠婦女新煙堿類農藥（neonicotinoid pesticides，NEOs）的暴露情況及其與亞臨床甲狀腺功能減退（sub‐clinical hypothyroidism，SCH）發(fā)生風險的相關性。方法：本研究采用病例對照設計，以2020年1月至2021年12月在重慶醫(yī)科大學附一院酉陽醫(yī)院進行產前檢查的21例SCH孕婦（SCH病例組）及37例正常孕婦（對照組）為研究對象，采用液相色譜串聯質譜法檢測其血清中8種常見NEOs的濃度。使用單因素分析（獨立樣本t檢驗）探究妊娠婦女血清單一NEO濃度與SCH發(fā)生風險的相關性，采用貝葉斯核機器回歸模型（Bayesian Kernel Machine Regression，BKMR）分析NEOs污染物暴露對SCH發(fā)生的聯合影響和交互作用。結果：在本研究檢測的8種NEOs中，呋蟲胺（dinotefuran，DIN）、噻蟲嗪（thiamethoxam，THX）、噻蟲胺（clothianidin，CLO）、吡蟲啉（imidacloprid，IMI）、氯噻啉（imidaclothiz，IMZ）在研究人群中的檢出率為100%，啶蟲脒（acet‐amiprid，ACE）的檢出率為19.0%，烯啶蟲胺（nitenpyram，NIT）和噻蟲啉（thiacloprid，THI）未檢出。THX的中位數濃度最高（2.00 μg/L）。獨立樣本t檢驗分析結果顯示，所檢測的5種NEOs在SCH組與對照組間的差異無統(tǒng)計學意義。BKMR模型顯示孕婦血清NEOs混合暴露與SCH發(fā)生之間差異無統(tǒng)計學意義。結論：本研究數據顯示，酉陽地區(qū)妊娠婦女THX暴露程度較高；NEOs暴露與妊娠期SCH發(fā)生不存在明顯關聯，其對人體妊娠期甲狀腺功能是否存在擾亂作用還待進一步闡明。

【關鍵詞】新煙堿類農藥；妊娠期；亞臨床甲狀腺功能減退；相關性

【中圖分類號】R173【文獻標志碼】A【收稿日期】2024-03-12

基金項目：重慶市教育委員會科學技術研究資助項目（編號：KJZDK202200408）。

Exposure to neonicotinoid pesticides in pregnant women and its association with subclinical hypothyroidism during pregnancy

Song Honglan1，Bai Mingchun2，Liu Jiale3，Ding Yubin4，Shi Fangfang2

（1. Department of Obstetrics and Gynecology，Women and Children’s Hospital of Chongqing Medical University；2. Department of Obstetrics，Youyang Hospital，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University；3. Joint Laboratory of Maternal-Fetal Medicine，Institute of Life Sciences，Chongqing Medical University；4. Joint International Research Laboratory of Reproduction and Development of The Ministry of Education of China，School of Public Health，Chongqing Medical University）

【Abstract】Objective：To investigate the exposure to neonicotinoid pesticides（NEOs） and its association with the risk of subclinical hy‐pothyroidism（SCH） in pregnant women. Methods：A case-control study was conducted among 21 pregnant women with SCH（SCH case group） and 37 normal pregnant women（control group） who received prenatal examination in Youyang Hospital，The First Affili‐ated Hospital of Chongqing Medical University，from January 2020 to December 2021，and liquid chromatography-tandem mass spec‐trometry was used to measure the serum concentrations of eight com‐mon NEOs. The univariate analysis（the independent samples ttest） was used to investigate the association of the serum concentra‐tion of a single NEO with the risk of SCH in pregnant women，and the Bayesian kernel machine regression（BKMR） model was used to analyze the joint effect and interactions of exposure to NEOs pollut‐ant on the development of SCH. Results：Among the NEOs tested in this study，dinotefuran，thiamethoxam（THX），clothianidin，imidacloprid，and imidaclothiz had a detection rate of 100%，and acet‐amiprid had a detection rate of 19.0%，while nitenpyram and thiacloprid were not detected. The highest median concentration of THX was 2.00 μg/L. The independent samples t-test showed that there were no significant differences in the five NEOs with the detection rate of 100% between the SCH group and the control group. The BKMR model showed no statistical association between mixed expo‐sure to serum NEOs and the onset of SCH in pregnant women. Conclusion：The data from this study show a relatively high level of THX exposure among pregnant women in Youyang. There is no apparent association between NEOs exposure and the onset of SCH dur‐ing pregnancy，but further studies are needed to determine whether NEOs exposure may disturb human thyroid function during preg‐nancy.

【Key words】neonicotinoid pesticides；pregnancy；subclinical hypothyroidism；association

甲狀腺作為人體最大的獨立內分泌腺體，其分泌的甲狀腺激素對身體的正常生長和代謝起著至關重要的作用，包括維持身體的基礎代謝率、調節(jié)心跳和體溫、促進骨骼和神經系統(tǒng)發(fā)育等[1]。甲狀腺對于生殖系統(tǒng)的正常代謝和胚胎發(fā)育也具有非常重要的影響[2]。亞臨床甲狀腺功能減退癥（sub‐clinical hypothyroidism，SCH）可導致自然流產、早產、妊娠期并發(fā)癥及子代發(fā)育缺陷等多種妊娠不良結局[3]。因此，在妊娠期進行甲狀腺功能的篩查和監(jiān)測對保障母胎健康至關重要，但是SCH發(fā)生的原因目前尚未闡明。

研究發(fā)現多種環(huán)境污染物暴露，如多氯聯苯、烷基酚類、溴化阻燃劑、農藥類及重金屬類，可能干擾甲狀腺的正常功能[4]。新煙堿類農藥（neonicoti‐noid pesticides，NEOs）是一種新型殺蟲劑，由于NEOs能選擇性地作用于昆蟲的乙酰膽堿受體，對昆蟲防治具有高效性和低抗性，自20世紀90年代以來在農業(yè)、獸業(yè)等領域被廣泛應用[5-7]。近年來，NEOs類農藥在各種環(huán)境介質和食品中不斷被檢出，提示該類農藥可能通過進食、飲水和呼吸等多種途徑暴露于人體[8-9]。但是目前尚未有關于NEOs殺蟲劑暴露與人體甲狀腺激素水平的流行病學研究。僅有報告顯示，NEOs殺蟲劑暴露會干擾哺乳動物的甲狀腺功能，導致甲狀腺重量和體積增加，上皮和基質細胞增生，引起血清中促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的水平降低[10]。同時，NEOs暴露還會對哺乳動物的生殖和發(fā)育產生不利的影響，包括精子功能減退，懷孕率降低，死胎，早產以及子代體質量減輕等[11]。

然而，NEOs暴露是否會導致人體甲狀腺功能紊亂，誘發(fā)妊娠期SCH的發(fā)生，目前尚不明了。因此，本研究分析了妊娠婦女血清中8種常見NEOs的暴露情況及其與SCH發(fā)生風險的相關性，為NEOs類農藥暴露對人類妊娠期甲狀腺功能的影響研究提供流行病學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

血清樣本來自于2020年1月至2021年12月在重慶醫(yī)科大學附一院酉陽醫(yī)院進行產前檢查及分娩的孕婦，該項目獲得受試者的知情同意，并經該院倫理委員會批準（批準號：202001）。SCH研究對象納入標準：①依據《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》判定為SCH的孕婦；②單胎妊娠，病例資料完整。排除標準：①有心、腎、肝臟等其他重大疾??；②有糖尿病、高血壓等妊娠并發(fā)癥；③有甲狀腺疾病病史。對照組納入標準：同期在該院進行產前檢查的甲狀腺功能正常、無其他妊娠并發(fā)癥的單胎孕婦。

1.2 人群基線資料和孕期診療信息收集

在研究對象入院檢查時，采取問卷調查的方式對研究人群的人口學特征、居住環(huán)境、教育程度、家庭收入、既往病史和診療史等信息進行收集。

1.3 生物樣本收集

所有研究對象在產前抽取靜脈血5 mL于抗凝管中，經3 000 r/min離心5 min后取上清，分裝于干凈的EP管中，存于-80 ℃冰箱用于NEOs檢測。采用電化學免疫發(fā)光試劑盒（Roche，上海）檢測各項甲狀腺功能指標，包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）以及甲狀腺過氧化物酶抗體水平。

1.4 NEOs檢測

1.4.1 樣本前處理及標準物質配置 將血清從-80 ℃冰箱取出，梯度融化。取500 μL血清加入2.5 ng吡蟲啉-d4（imidacloprid-d4，sigma，美國，批號BCCD3383）作為內標物質，再加入500 μL 1.0 mol/L的醋酸銨緩沖液（含88單位β-葡萄糖醛酸酶，pH=5.3），恒溫震蕩200 r/min，37 ℃孵育12 h。孵育完成后加入3 mL乙酸乙酯提取孵育后的樣品，劇烈搖勻3 min，3 000×g離心3 min后取上清轉移至EP管中。隨后在37 ℃下真空干燥至近干，用100 μL 50%的乙腈溶解，12 000 r/min離心2 min，取70 μL上清轉到進樣瓶中待測。檢測的物質包括：呋蟲胺（dinotefuran，DIN）、烯啶蟲胺（niten‐pyram，NIT）、噻蟲嗪（thiamethoxam，THX）、噻蟲胺（clothiani‐din，CLO）、吡蟲啉（imidacloprid，IMI）、啶蟲脒（acetamiprid，ACE）、噻蟲啉（thiacloprid，THI）、氯噻啉（imidaclothiz，IMZ）。DIN、NIT、THX、CLO、IMI、ACE、THI的標準品為混合標準品，購自北京北方偉業(yè)計量技術研究所，批號20230208；IMZ的標準品購自上海源葉生物科技有限公司，批號Y16J11W116491。DIN、NIT、IMI、ACE、THI、IMZ物質，以血清樣本作為基質，配置基質校準曲線對待測樣本進行定量。THX和CLO兩種物質因基質干擾較大，采用溶劑標準曲線進行定量。校準曲線和標準曲線以200 μg/L為最高濃度，以4倍倍比稀釋，濃度梯度依次為200 μg/L、50.0 μg/L、12.5 μg/L、3.13 μg/L、0.781 μg/L。血清基質加入混合標準品作為固定濃度的質控品。

1.4.2 樣本檢測 使用Ultimate-UHPLC C18色譜柱及Agilent 1290-6495C液相色譜-質譜儀（電噴霧正電離模式和多反應監(jiān)測模式）對血清中的NEOs進行檢測。使用0.1%甲酸水溶液（A）和乙腈（B）作為流動相進行梯度洗脫，流速：0.3 mL/min，進樣量：5.00 μL，柱溫：30 °C。流動相梯度：0～2 min，5% B；2～4 min，5%～35% B；4～6 min，35%～55% B；6～7 min，55%～95% B；7～9 min，95% B。質譜離子源參數為：氣體溫度：200 ℃；氣體流速：14 L/min；噴霧器：35 psi；鞘氣溫度：350 ℃；鞘氣流速：11 L/min；毛細管電壓：4 000 V。定量離子對參數等見表1。每9個樣品進行一次質控樣品分析，以監(jiān)測儀器穩(wěn)定性。信噪比等于10的濃度定義為定量限。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究數據采用 SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，所有變量均進行正態(tài)性檢驗。人口學資料中符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗分析差異；計數資料以頻數（%）表示，采用χ2檢驗分析差異。NEOs濃度數據中IMI和IMZ分布較偏態(tài)，故采用以2為底的log轉換為正態(tài)計量資料后進行分析。使用獨立樣本t檢驗對SCH組和對照組中的單一NEOs污染物進行比較?；旌衔廴疚锏姆治觯夯谪惾~斯統(tǒng)計學框架和核函數，建立貝葉斯核機器回歸模型（bayesian kernel machine regression，BKRM）以探究混合NEOs暴露對SCH發(fā)生的影響[12]。本研究將NEOs暴露水平作為自變量，以SCH的發(fā)生與否作為因變量，構建高維-暴露響應函數捕捉可能存在的非線性關系。通過使用雙暴露—效應函數曲線來探討暴露混合物之間的交互作用。本研究基于R軟件的“BKMR”包來構建BKRM模型。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 妊娠婦女的NEOs類物質暴露情況

研究共納入58例研究對象，表2是所有研究對象血清中8種常見NEOs類物質的檢出情況。DIN、THX、CLO、IMI、IMZ、ACE、NIT、THI的定量限分別是0.20、0.05、0.15、0.12、0.12、0.05、0.10、0.05 μg/L。DIN、THX、CLO、IMI、IMZ在本次研究人群中均有檢出。ACE檢出率較低，為19.0%；NIT和THI未檢出。其中，THX的中位數濃度最高（2.00 μg/L），其次為IMI（0.72 μg/L）、IMZ（0.72 μg/L）、DIN（0.71 μg/L）和CLO（0.59 μg/L）。ACE的中位數濃度低于定量限。

2.2 病例及對照人群的人口學及臨床信息

本研究納入的SCH孕婦共21例（SCH病例組），對照組孕婦共37例（對照組）。病例組孕婦的平均年齡為（25.19±0.78）歲，平均體質指數（body mass index，BMI）為（27.68±1.06） kg/m2，81.0%為土家族及其他少數民族。病例組均沒有自然流產史，42.9%的孕婦為初孕婦。與對照組相比，病例組的家庭人均月收入在5 000～8 000元的比例較高（52.4%），2組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），其他特征的組間差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

2.3 NEOs單污染暴露與妊娠期SCH的關聯

使用獨立樣本t檢驗，比較病例組與對照組間血清NEOs類物質的濃度差異。因ACE的檢出率較低，故未在2組間進行比較，其余5種NEOs類物質的組間差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）（表4）。

2.4 NEOs暴露的聯合效應和交互作用分析

使用BKMR混合模型來研究NEOs混合物對SCH發(fā)生的聯合影響，當5種NEOs水平均高于其第50百分位數時，估計結果不包含0的95%可信區(qū)間被認為差異有統(tǒng)計學意義。結果顯示，5種NEOs的聯合作用對SCH發(fā)生沒有明顯影響（圖1）。

通過雙暴露-效應曲線來探究不同NEOs間的交互效應。結果顯示IMI與DIN，IMI與CLO，THX與IMI的效應曲線存在不同變化趨勢，提示其可能存在交互作用（圖2），其余物質的效應曲線呈重合或平行趨勢，表明無明顯交互作用。

3 討 論

甲狀腺對維持機體正常的生理功能至關重要。SCH是一種常見的甲狀腺功能障礙癥，它與自然流產、早產、子代神經智力發(fā)育缺陷等多種妊娠不良結局相關，對母胎健康具有重要的影響[13]，然而其發(fā)生原因尚未完全闡明。

研究顯示，SCH的發(fā)生與遺傳及免疫因素、微量元素缺乏和環(huán)境因素等密切相關[14]。其中，環(huán)境污染物暴露已經成為擾亂甲狀腺功能的重要原因之一，已有超過100種天然和合成的環(huán)境污染物被報道對甲狀腺功能或甲狀腺激素的代謝具有不良影響[4]。新煙堿類農藥（NEOs）是一種新型殺蟲劑，因其對昆蟲滅殺的高效性以及對哺乳動物的低毒性，被廣泛應用于蟲病防治，已成為有機氯、有機磷等傳統(tǒng)高毒農藥的替代品[15]。但隨著使用和研究的深入，越來越多的證據表明，NEOs類物質對多種哺乳動物具有潛在的生理毒性[16]。

流行病學研究表明，NEOs暴露與不良神經系統(tǒng)結局、氧化應激、代謝疾病以及肝癌的發(fā)生密切相關 [17-19]。在生殖發(fā)育相關的研究中，NEOs類物質IMI已被證實可通過DNA損傷、氧化應激和細胞凋亡等多種途徑損害哺乳動物的生殖系統(tǒng)[20]。妊娠人群的流行病學研究表明，母體孕期NEOs暴露會降低新生兒的頭圍[21]，阻礙兒童的神經發(fā)育[22]。然而，目前關于NEOs暴露與妊娠期并發(fā)癥的研究較少，僅Mahai GG等[23]報道了氧化應激介導的NEOs暴露與妊娠期糖尿病風險的相關性。

本研究首次探究了孕婦NEOs暴露的情況及其與孕期SCH發(fā)生風險的關聯性?；谥貞c酉陽地區(qū)58例孕婦的血清樣本，本課題組檢測了妊娠期孕婦NEOs類物質的暴露情況，在所檢測的8種常見NEOs類物質中，有5種在人群樣本中均有檢出；其中THX和CLO的中位數濃度較高。2017年進行的新煙堿內暴露研究表明，全國13個城市人群尿液樣本中6種NEOs檢出率>90%[24]，Xu MM等[25]對廣東大學生血清的NEOs檢測數據顯示，原體NEOs中THX的中位數濃度最高。上述研究與本研究檢出的高濃度NEOs類別相似，但本研究的THX血清中位濃度為2.00 μg/L，是廣東大學生血清中THX檢出中位濃度（1.13 μg/L）的1.77倍。上述結果表明，NEOs暴露類別具有一定的相似性，但是不同地域的暴露濃度存在差異。本研究的人群主要來自于武陵山脈地區(qū)，農業(yè)經濟產業(yè)發(fā)展旺盛[26]，且早期生態(tài)環(huán)境意識的缺乏可能導致NEOs農藥的過度使用[27]。因此，不同研究間NEOs檢出率和檢出量的差異可能與地區(qū)間新煙堿農藥使用量，使用方法、人群生活習慣、生物樣本類型等的差異性有關。此外，本研究樣本量略小，控制的混在因素較少，有必要在未來的研究中增加檢測樣本量，進一步分析NEOs慢性暴露對妊娠期甲狀腺功能的潛在影響。

本研究使用病例對照設計，分析了新煙堿暴露與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的聯系。使用BKMR統(tǒng)計模型，探討了5種NEOs暴露潛在的非線性或非加性效應。本研究假設了不同新煙堿物質間可能存在交互作用，但BKMR模型顯示妊娠期血清NEOs混合暴露與SCH發(fā)生不存在明顯的關聯性。在現有研究中，？ekero？lu V等[28]發(fā)現，單一THI溶液和THI與溴氰菊酯的混合溶液的亞急性暴露均可使大鼠血清FT3和FT4水平升高，可能誘發(fā)甲狀腺炎癥；Wang YH等[16]報道了IMI暴露可抑制蜥蜴甲狀腺激素的分泌，導致甲狀腺激素受體及其相關Ⅱ相代謝酶基因表達下調。但是哺乳動物的細胞毒性試驗發(fā)現，測試的7種NEOs未對MCF-7細胞和GH3細胞的甲狀腺激素產生干擾作用[29]。以上研究表明，NEOs類物質暴露與甲狀腺功能的影響在不同物種間可能存在差異性，其對人體甲狀腺功能是否存在擾亂作用還待進一步闡明。

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（責任編輯：李青穎）

本文引用格式：

宋洪瀾，白明春，劉佳樂，等. 孕婦新煙堿農藥的暴露及其與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的關聯研究[J]. 重慶醫(yī)科大學學報，2025，50（1）：98-104.