徐國(guó)華　李　慶　李良露

[摘要] 他汀類藥物是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物，其安全性也得到了充分的肯定，他汀治療已成為冠心病防治不可缺少的一個(gè)方面。但目前這些作用尚未得到充分的發(fā)揮，血脂異常達(dá)標(biāo)率低，許多高危患者并未接受這些藥物的治療。因此，要在臨床上積極推廣和合理使用他汀類藥物。

[關(guān)鍵詞] 他汀類藥物；高膽固醇血癥；冠心病

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C[文章編號(hào)]1673-7211（2009）01（b）-158-02

他汀類藥物為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿LDL分解代謝的作用，此外，還可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低血漿膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和apo B，也可降低三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。此外，他汀類還可能具有抗感染、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用。他汀類藥物是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。

1 他汀類藥物及其臨床應(yīng)用

目前國(guó)內(nèi)外常用的他汀類藥物有6種。在相同劑量下其調(diào)脂強(qiáng)度依次為瑞舒伐他?。≧osuvastatin）、阿托伐他?。ˋtorvastatin）、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)和氟伐他?。‵luvastatin）。

1.1 洛伐他汀

由土曲霉菌培養(yǎng)液提取，是世界上最先上市的HMG-CoA還原酶抑制劑。口服吸收率僅為30%，2~4 h血藥濃度到達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率約為95%，開(kāi)始劑量為20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。中藥制劑血脂康膠囊，含有多種天然他汀成分，常規(guī)劑量與他汀類藥物作用相似。

1.2 辛伐他汀

為洛伐他汀的甲基化衍生物?？诜樟己茫?~2 h血藥濃度到達(dá)峰值，肝內(nèi)廣泛首過(guò)代謝，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，半衰期為3 h。辛伐他汀是臨床上應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。常用量為10~20 mg/d。研究[1]表明，辛伐他汀40 mg/d降低TC、LDL-C、TG的幅度明顯優(yōu)于20 mg/d，達(dá)標(biāo)率明顯提高，且均有良好的安全性。對(duì)糖尿病、心肌梗死和腦卒中等高?；颊叩钠鹗紕┝靠烧{(diào)整為40 mg/d。

1.3 普伐他汀

為半合成品，是不經(jīng)肝臟CYP450酶代謝的親水性他汀藥物，對(duì)肝臟的毒性小，具有更好的安全性。普伐他汀降低膽固醇的作用較明顯，但降TG作用較弱。臨床上常與其他調(diào)脂藥聯(lián)用增加療效。常用量為10~20 mg/d。

1.4 氟伐他汀

為人工合成的親水性他汀類藥物，口服吸收迅速且完全（98％），生物利用度為24%，血漿蛋白結(jié)合率高，氟伐他汀半衰期短。與普伐他汀類似，氟伐他汀無(wú)需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性，幾乎全部經(jīng)肝臟代謝，因此，其為輕、中度腎功能不全患者的首選調(diào)脂藥。氟伐他汀親水性強(qiáng)，不良反應(yīng)及肌病發(fā)生率遠(yuǎn)較其他他汀類藥物小。常用量20~40 mg/d。國(guó)內(nèi)研究表明，氟伐他?。▉?lái)適可）40~80 mg/d能使LDL-C降低31%~43%，可以滿足大多數(shù)冠心病患者調(diào)脂達(dá)標(biāo)的要求。

1.5 阿托伐他汀

為新型長(zhǎng)效他汀，口服后被迅速吸收，1~2 h達(dá)到血藥濃度峰值，絕對(duì)生物利用度為12%，血漿蛋白結(jié)合率98%，阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物的作用占總抑制作用的70%，故其半衰期長(zhǎng)（20~30 h）。近年來(lái)廣泛用于臨床調(diào)脂，多數(shù)人用藥10 mg/d即可得到較滿意的療效，最大用量可為80 mg/d。除調(diào)脂作用外，還具有廣泛的非調(diào)脂用途。阿托伐他汀是唯一被證明在減少心血管事件方面優(yōu)于血管重建術(shù)的調(diào)脂藥物[2]。

1.6 瑞舒伐他汀

為新型高效HMG-CoA還原酶抑制劑，調(diào)脂作用為目前上市藥品中最強(qiáng)。口服后3~5 h達(dá)峰值，絕對(duì)生物利用度約為20%，在肝臟代謝10%，主要被CYP450 2C9酶代謝為有活性的N-去甲基產(chǎn)物。FDA批準(zhǔn)劑量為5~40 mg/d,常用劑量為10 mg/d。瑞舒伐他汀為臨床治療高膽固醇血癥、混合性脂代謝異常和高三酰甘油癥開(kāi)辟了新途徑[3]。

2 他汀類藥物強(qiáng)化降脂的利與弊

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于極高?；颊邞?yīng)積極強(qiáng)化降脂，將LDL-C降致70 mg/dl以下[4]，其收益大于風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物強(qiáng)化降脂能夠縮小或部分逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成，對(duì)于急性冠脈綜合征（ACS）患者，強(qiáng)化治療在減少重大心血管事件方面優(yōu)于常規(guī)治療。對(duì)單純新發(fā)的腦卒中能夠顯著減少卒中復(fù)發(fā)事件，在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）事件之后應(yīng)立即啟用阿托伐他汀80 mg/d治療[5]。他汀類藥物隨劑量增大，降脂作用增強(qiáng)，但并非呈線性關(guān)系。他汀類藥劑量加倍，LDL-C的降幅只能增加6%，而不良反應(yīng)明顯增多，使強(qiáng)化降脂治療在臨床實(shí)踐中受到限制。

3 調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

為了提高調(diào)脂療效，降低不良反應(yīng)，常用親水性他汀和其他調(diào)脂藥聯(lián)用。他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合用于混合型高脂血癥，尤其適用于糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常。如普伐他汀與非諾貝特聯(lián)用具有協(xié)同作用，能有效地降低LDL-C和TG，更大幅度地升高HDL-C[6,7]。另有研究表明，氟伐他汀與貝特聯(lián)用可全面改善血脂譜，且未引起包括肌痛、肌炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)的增加；還有試驗(yàn)表明，小劑量阿托伐他汀與非諾貝特合用能有效地治療混合型高脂血癥和避免不良反應(yīng)。由于他汀與貝特類都有潛在的肝功能損害和發(fā)生肌病的危險(xiǎn)，當(dāng)他汀和貝特合用時(shí)，應(yīng)高度重視聯(lián)合用藥的安全性。在常規(guī)他汀治療的基礎(chǔ)上加用小劑量煙酸，可顯著升高HDL-C。但煙酸增加他汀的生物利用度，可能增加肌病的危險(xiǎn)，有過(guò)洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀與煙酸合用時(shí)部分出現(xiàn)橫紋肌溶解的報(bào)道。因此，聯(lián)合用藥要權(quán)衡利弊，在確保安全的基礎(chǔ)上，爭(zhēng)取進(jìn)一步提高療效。

4 他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的安全性已經(jīng)得到了充分的肯定[8]。大多數(shù)人對(duì)他汀類藥物耐受性良好，受到人們普遍關(guān)注的是他汀類藥物對(duì)肝功能及肌肉系統(tǒng)的影響，它是制約他汀臨床應(yīng)用及血脂治療達(dá)標(biāo)率低的主要原因。單純性ALT/AST升高并非表明發(fā)生肝損害或肝功能不全，臨床上有0.5%～2.0％的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。ALT/AST升高到正常值3倍以下可繼續(xù)用藥治療，只有ALT/AST升高到正常值3倍以上才需停藥。

他汀類可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療很少發(fā)生肌炎。大多數(shù)血清肌酸激酶（CK）升高屬于良性，具有重要臨床意義的CK增加罕見(jiàn)。臨床上CK增加但不伴隨肌無(wú)力等其他肌損害證據(jù)，并不能說(shuō)明他汀類藥物引起了肌損害。當(dāng)患者出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力等不能耐受的肌肉癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥。肌毒性隨著他汀類藥的劑量增加而增高，親水性他汀肌毒性小于親脂性他汀。聯(lián)合用藥是他汀類相關(guān)性肌損害的一個(gè)重要原因。當(dāng)他汀類藥與其他藥物合用時(shí)，包括環(huán)孢霉素、貝特類、煙酸類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、地高辛、華法林、地爾硫唑及維拉帕米等，肌炎的發(fā)生率增加。因這些藥物與他汀類藥物對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高，誘發(fā)肌病。下列因素可增加肌病和橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性：70歲以上的老年人，腎功能損害（肌酐清除率<300 mg/L)，肝功能損害，與CYP 3A4抑制劑或底物合用，并存疾病和外科手術(shù)等。臨床上遇到這些情況時(shí)，應(yīng)減少他汀類藥量或暫停他汀類藥物。

5 結(jié)論

我國(guó)高脂血癥患者絕大多數(shù)屬于LDL-C輕度增高，較小劑量的他汀就能使LDL-C達(dá)標(biāo)，而且較小量的他汀長(zhǎng)期使用的安全性得到了充分的肯定[9,10]。因此，要積極推廣使用他汀類藥物調(diào)脂。對(duì)于混合型高脂血癥，尤其是糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常，可采取調(diào)脂藥聯(lián)合使用。對(duì)于高?；颊邞?yīng)積極強(qiáng)化降脂，但強(qiáng)化降脂和聯(lián)合調(diào)脂都可能存在一定的危險(xiǎn)，需要謹(jǐn)慎行事和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，防范不良反應(yīng)的發(fā)生。合理應(yīng)用他汀藥物，促進(jìn)血脂異常達(dá)標(biāo)，讓更多血脂異?；颊呤芤?。

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（收稿日期：2008-04-22）