李鵬飛

摘 要：本文從現(xiàn)有的藥品法規(guī)、變更的原因、變更控制的對(duì)象、變更控制的程序，變更控制的要點(diǎn)及意義等方面，深入闡述了藥品GMP管理過程中的變更控制。力求使我們深刻意識(shí)到在藥品生產(chǎn)管理過程中，進(jìn)行變更控制的重要性及對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響?！褒R二藥”事件及“欣弗”事件警示我們，藥品GMP管理過程中的各個(gè)變更，如果不進(jìn)行控制，藥品一定存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，危害人們的生存和健康。

關(guān)鍵詞：GM 變更控制 藥品法規(guī) 規(guī)定 質(zhì)量

1.變更控制是體現(xiàn)了藥品法規(guī)的依從性

在GMP管理中，任何變更對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全及有效性都可能產(chǎn)生影響，而進(jìn)行變更控制是質(zhì)量保證功能的重要部分，旨在確保產(chǎn)品的生產(chǎn)保持一致，產(chǎn)品的質(zhì)量與其目的相適應(yīng)。

歐盟EMEA、美國FDA、澳大利亞TGA等國外當(dāng)局雖然對(duì)變更控制的理解及規(guī)定有不同的描述，但都有其共性：1.都通過不同的等級(jí)、不同程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以分類。2.對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小的對(duì)藥品質(zhì)量無影響的變更，申請(qǐng)人按照發(fā)布的變更管理原則進(jìn)行自我評(píng)估。3.對(duì)相對(duì)來說放寬設(shè)定條件的大變更，必須根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料并證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。

我國1998年版GMP第58條、66條及GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（新版）中第4101、5702、6601、6602及7601條款，從工藝、質(zhì)量控制方法、主要原料、主要生產(chǎn)設(shè)備、工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程發(fā)生改變及物料供應(yīng)商變更、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)及操作SOP變化等方面，對(duì)變更控制提出種種規(guī)定。

國家局食藥監(jiān)注[2008]242號(hào)印發(fā)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》文件中指出：“本指導(dǎo)原則涉及的變更，當(dāng)研究結(jié)果顯示需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)向國家局提出補(bǔ)充申請(qǐng)?！?/p>

那么無論國內(nèi)外對(duì)變更控制如何規(guī)定、如何管理、如何研究，我們都有理由相信，為了保證藥品質(zhì)量，推動(dòng)制藥企業(yè)的健康發(fā)展，適宜地各出臺(tái)各種細(xì)則性法規(guī)，完全符合藥品經(jīng)濟(jì)發(fā)展的需要。

一句話，當(dāng)需要進(jìn)行變更時(shí)，必須進(jìn)行控制。

2.進(jìn)行變更控制的根本原因

對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，變更指原敷料、工藝、處方、設(shè)備、環(huán)境、包裝材料、質(zhì)量控制以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法等因素發(fā)生變化。變更控制指有資質(zhì)的相關(guān)人員對(duì)藥品生產(chǎn)中各因素變更進(jìn)行審閱、評(píng)估和決策，并對(duì)變更進(jìn)行書面記錄，其目的在于確保所做的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響，并維持已驗(yàn)證過的狀態(tài)和保持法規(guī)的依從性。

2.1從法規(guī)角度考慮，需要進(jìn)行必要的變更審批程序。

2.2藥品生產(chǎn)技術(shù)的革新，制作工藝的持續(xù)改進(jìn)，成本降低、減少污染、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控及CAPA都會(huì)及時(shí)趨動(dòng)變更。

2.3為了適宜地評(píng)估、批準(zhǔn)和實(shí)施變更，需要建立有效的變更管理系統(tǒng)。變更管理系統(tǒng)確保持續(xù)改進(jìn)得到了即使有效地執(zhí)行，并高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。

3.理解變更控制的主要對(duì)象及變更級(jí)別

3.1變更控制的對(duì)象主要指廠房、設(shè)施及設(shè)備、介質(zhì)、工藝、系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)軟件及指令性文件等。如原敷料供應(yīng)商改變、處方改變、生產(chǎn)工藝改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)方法改變、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)改變、包材及包裝規(guī)格改變、標(biāo)簽的改變、藥用輔料改變、原料藥產(chǎn)地改變、設(shè)備設(shè)施改變、生產(chǎn)環(huán)境改變、有效期及貯藏條件的改變等。

3.2變更級(jí)別可分為：1.重大變更：可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起著顯著性影響，風(fēng)險(xiǎn)大。由于對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不清或難以預(yù)知，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。涉及變更有產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)包裝材質(zhì)、儲(chǔ)存條件及標(biāo)簽、處方、合成線路、主要原料或溶劑、關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)備的運(yùn)行方式及構(gòu)造、廠址等。2.一般變更：對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性存在潛在影響，有一定風(fēng)險(xiǎn)。在限定條件下，對(duì)于可能存在的風(fēng)險(xiǎn)有足夠的認(rèn)識(shí)，且通過一定的研究工作，可以排除風(fēng)險(xiǎn)。涉及變更有生產(chǎn)和質(zhì)量的主要設(shè)備、設(shè)施及儀器的關(guān)鍵部位的更換，清潔方法、GMP文件的合理改變等。3.微小變更：此類變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生微小影響，風(fēng)險(xiǎn)小。在設(shè)定前提條件下的變化，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響。涉及變更有設(shè)備設(shè)施輔助配件更換、印刷包裝材料、供應(yīng)商變更等。

4.清楚變更控制的程序及要點(diǎn)

4.1變更控制的一般程序?yàn)椋鹤兏暾?qǐng)，變更申請(qǐng)編號(hào)，變更申請(qǐng)的評(píng)審，變更方案的實(shí)施，變更方案實(shí)施結(jié)果批準(zhǔn)，變更報(bào)告的批準(zhǔn)，相應(yīng)文件的更新，變更通知。對(duì)變更控制的一般程序，各個(gè)企業(yè)應(yīng)按照自己的實(shí)際變更的情況來進(jìn)行，力求做到簡(jiǎn)潔清晰。變更前最好企業(yè)內(nèi)部部門及人員之間相互溝通，達(dá)成一致，否則可能出現(xiàn)變更無法完成現(xiàn)象。

4.2變更控制的要點(diǎn)：

4.2.1 任何與GMP相關(guān)的變更，其申請(qǐng)可由發(fā)起部門相關(guān)人員組織起草和初步審核，并由質(zhì)量保證部門進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。

4.2.2 變更申請(qǐng)發(fā)起的時(shí)機(jī)應(yīng)盡量提前，確保變更能夠按時(shí)完成。

4.2.3變更申請(qǐng)報(bào)告應(yīng)統(tǒng)一編號(hào)管理，變更文件不應(yīng)分散在各個(gè)部門或系統(tǒng)中，應(yīng)交職能部門統(tǒng)一歸檔管理。

4.2.4變更申請(qǐng)的初步審核應(yīng)有合適的有資質(zhì)的人員參與，以確認(rèn)所作變更的可行性和必要性，避免無謂的勞動(dòng)。

4.2.5用科學(xué)方法選擇所需要的試驗(yàn)和驗(yàn)證方法，以確認(rèn)所作變更的正確性。

4.2.6在評(píng)估變更產(chǎn)生的影響時(shí)，必須結(jié)合其工藝、設(shè)備、設(shè)使、關(guān)聯(lián)的變更、產(chǎn)品或批次以及任何受影響的文件來進(jìn)行。

4.2.7如果變更涉及到其他國家或市場(chǎng)的產(chǎn)品，應(yīng)確保在變更的同時(shí)也符合目標(biāo)國家或市場(chǎng)的相關(guān)規(guī)范。

4.2.8變更只有在質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后才可以實(shí)施；如果變更關(guān)系到藥品注冊(cè)或法規(guī)，那么還需要政府相關(guān)管理部門批準(zhǔn)后方可生效實(shí)施。

4.2.9必須保證所有與變更相關(guān)的文件都得到相應(yīng)的修改，及時(shí)修改，并要考慮到文件之間的關(guān)聯(lián)性，銜接性；注意文件變更一般應(yīng)有獨(dú)自的變更流程。

4.2.10臨時(shí)性或非計(jì)劃性的變更可以作為偏差處理，并有偏差報(bào)告。

4.2.11變更控制后應(yīng)保持跟進(jìn)后續(xù)評(píng)價(jià)、追蹤和總結(jié)，使變更達(dá)到預(yù)期目的。

4.2.12如果變更影響法規(guī)依從性、影響GMP、影響已經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)，那么此類變更控制應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

[1] 丁靜 胡廷熹 梁毅.藥品生產(chǎn)中的變更控制[J].上海醫(yī)藥,2007,07

[2] 繆德驊. 再讀GMP[J].上海醫(yī)藥,2006,10

作者單位：浙江中維藥業(yè)有限公司