方　中　綜述　喻　卓　審校

[摘要] 造影劑腎病是醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的常見(jiàn)原因,這不僅對(duì)患者的臨床預(yù)后不利,也增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用。如何盡可能地避免發(fā)生造影劑腎病,已成為臨床醫(yī)生必須面對(duì)的一個(gè)重要課題。本文就當(dāng)前造影劑腎病預(yù)防的研究現(xiàn)狀作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 造影劑; 腎功能; 預(yù)防

[中圖分類號(hào)] R691.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)27-25-03

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是指血管內(nèi)注射碘造影劑后3d內(nèi),在排除其他病因的前提下,腎功能發(fā)生損害,血清肌酐(Scr)水平升高0.5mg/dl(44.2umol/L)或比基礎(chǔ)值升高25%以上[1]。隨著心血管介入診療技術(shù)的廣泛開(kāi)展以及借助造影劑的影像檢查在臨床上的廣泛應(yīng)用,由造影劑引起的急性腎功能衰竭居于藥物性急性腎功能衰竭第二位,是醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的常見(jiàn)原因。由于CIN目前尚無(wú)特殊藥物治療,因此預(yù)防CIN的發(fā)生非常重要。本文就當(dāng)前在預(yù)防CIN方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 基礎(chǔ)腎功能的評(píng)估

基礎(chǔ)腎功能損害是預(yù)測(cè)接受造影劑檢查的患者發(fā)生造影劑腎病危險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志。所以對(duì)所有進(jìn)行血管造影的病人術(shù)前都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行基礎(chǔ)腎功能的評(píng)估。這項(xiàng)工作對(duì)于造影劑腎病的預(yù)防有非常重要的意義,它可以讓臨床醫(yī)生評(píng)估基礎(chǔ)腎功能,對(duì)那些發(fā)現(xiàn)可能已經(jīng)有基礎(chǔ)腎功能損害的患者,制定出更加合理科學(xué)的造影劑使用方案。血肌酐對(duì)于反應(yīng)腎功能是一個(gè)不太可靠的指標(biāo),并且經(jīng)常低估女性和老年患者的實(shí)際腎功能。因而美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)(NKF)的“腎臟病患者預(yù)后及生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/DOQI)”關(guān)于慢性腎臟病的定義是根據(jù)估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率值(eGFR值)的范圍來(lái)確定的[2]。而根據(jù)C-G公式計(jì)算出來(lái)的eGFR值和肌酐清除率(CrCl),或者根據(jù)MDRD公式計(jì)算出來(lái)的eGFR值對(duì)于實(shí)際腎功能的反映有非常高的應(yīng)用價(jià)值。美歐一些國(guó)家對(duì)那些需要接受造影劑檢查的患者,在使用造影劑前常規(guī)應(yīng)用MDRD公式評(píng)估患者基礎(chǔ)腎功能。國(guó)內(nèi)一些心臟中心也開(kāi)始使用簡(jiǎn)化MDRD公式估算患者的基礎(chǔ)腎功能,用來(lái)指導(dǎo)術(shù)中造影劑的使用;并于術(shù)前進(jìn)行有意識(shí)的干預(yù),以減少術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率。

2 造影劑的選擇及用量

滲透壓一度被認(rèn)為在造影劑腎病發(fā)生過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。高滲透性造影劑的滲透壓是造成其副作用的主要原因,因此降低造影劑的滲透壓是非常重要的。一項(xiàng)薈萃研究顯示:低滲性造影劑的腎臟毒性明顯低于高滲性造影劑[3]。但近來(lái)的多項(xiàng)研究表明,滲透壓作為造影劑腎毒性的獨(dú)立決定因素這一理論似乎并不可靠。2003年的NEPHRIC研究[4]表明,在高?；颊咧械葷B造影劑威視派克320比低滲造影劑碘海醇350的CIN發(fā)病率低11倍。更應(yīng)引起重視的是,2007年在Circulation上公布的CARE研究[5]結(jié)果顯示:總體來(lái)看,按各種方式定義的CIN發(fā)生率在典比樂(lè)370與威視派克320組間均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)合并糖尿病的患者CIN發(fā)生情況進(jìn)行亞組分析,同樣表明無(wú)論取何種CIN終點(diǎn)指標(biāo),兩種造影劑之間并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)的差別。因此,在高?；颊咧?尤其有基線腎功能不全的),使用低滲性和等滲性造影劑均可降低發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性。Bartholomew[6]和Mehran等[7]的研究均表明,造影劑用量是造影劑腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。減少造影劑用量可降低CIN發(fā)生率,用量< 2mL/kg對(duì)于絕大多數(shù)患者是相對(duì)安全的,但造影劑用量與CIN發(fā)生率之間并不存在線性關(guān)系,而是一種閾值關(guān)系。Cigarroa等[8]提出的最大推薦造影劑用量的計(jì)算公式為:5mL×體重(kg)/Scr(mg/dl)。一般最大的造影劑推薦用量不得超過(guò)300mL,否則有相當(dāng)高的造影劑腎病發(fā)生率。而對(duì)于慢性腎功能不全和糖尿病患者在使用造影劑時(shí),用量應(yīng)該控制得更加嚴(yán)格,因?yàn)檫@些患者即使用較少量的造影劑,他們也有很高的造影劑腎病發(fā)生率?？傊?減少造影劑的用量,即減少造影劑腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 水化

充分水化是最簡(jiǎn)單的,也是當(dāng)前最有效的預(yù)防CIN的措施。許多研究都表明水化在預(yù)防CIN方面的益處。Solomon等[9]在一項(xiàng)78例慢性腎功能不全患者接受造影劑前后使用半等滲水化療法的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),半等滲水化療法在減少造影劑腎病上有益處。Mueller等[10]在一項(xiàng)接受了選擇性或急診冠狀動(dòng)脈介入診療的1620例患者的大樣本隨機(jī)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)中,比較了等滲水化和半等滲水化兩種方法的效果。該隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明,在預(yù)防CIN的發(fā)生上等滲水化明顯優(yōu)于半等滲水化。多個(gè)研究表明,高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)該以大約每小時(shí)1mL/kg的速度靜脈滴注0.9%生理鹽水,并需根據(jù)患者當(dāng)前的液體量和心功能狀況進(jìn)行調(diào)整。如果利尿劑應(yīng)用充分的話,這項(xiàng)治療應(yīng)在術(shù)前6～12h使用并應(yīng)持續(xù)至術(shù)后12～24h。

4 藥物

4.1 對(duì)預(yù)防造影劑腎病可能有益的藥物

4.1.1 腺苷受體抑制劑 腺苷是重要的血管收縮劑,能夠減少腎血流量,增加氧自由基。造影劑刺激腎臟內(nèi)腺苷分泌,后者與腺苷受體結(jié)合,導(dǎo)致血管收縮,這與CIN的發(fā)生密切相關(guān)。因此,理論上茶堿等腺苷受體抑制劑可以阻斷造影劑的這一不良作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)慢性腎功能不全的患者應(yīng)用茶堿200mg,CIN發(fā)生率為4%,明顯低于安慰劑組的16%,提示茶堿對(duì)CIN可能有一定預(yù)防作用[11]。但目前仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

4.1.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) N-乙酰半胱氨酸為含巰基的抗氧化劑,從CIN的發(fā)病機(jī)制推測(cè),它可能有預(yù)防作用。APART試驗(yàn)證實(shí)NAC能夠預(yù)防血肌酐的升高[12]。RAPPID試驗(yàn)是一項(xiàng)觀察靜脈注射NAC的前瞻性隨機(jī)研究,結(jié)果表明靜脈注射NAC也有預(yù)防CIN發(fā)生的作用[13]。盡管有很多臨床試驗(yàn)證實(shí)NAC對(duì)預(yù)防CIN有一定作用,但在大規(guī)模的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)完成之前,NAC的預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議。目前,NAC作為廉價(jià)及安全的制劑廣泛用于CIN的預(yù)防。

4.1.3 維生素C 造影劑能引起腎功能降低可能是由于反應(yīng)性氧化物的產(chǎn)生。維生素C是強(qiáng)效水溶性抗氧化劑,能有效清除大量氧自由基,理論上推測(cè)其有預(yù)防造影劑腎病的作用。Konstantinos等[14]對(duì)做了冠脈造影和/或介入出現(xiàn)血肌酐濃度≥1.2mg/dl的231例病人進(jìn)行了一項(xiàng)維生素C的隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn),結(jié)果顯示,預(yù)防性口服維生素C可以防止做冠脈造影或介入的高風(fēng)險(xiǎn)病人發(fā)生造影劑腎病。

4.1.4 他汀類藥物 有研究表明,他汀類藥物可通過(guò)改善內(nèi)皮功能和氧化壓力來(lái)減少CIN的發(fā)生。一項(xiàng)對(duì)1002例進(jìn)行冠脈造影的腎功能不全患者的回顧性分析表明,造影前使用他汀類藥物的患者CIN的風(fēng)險(xiǎn)降低[15]。一項(xiàng)包含29409例患者大樣本PCI注冊(cè)研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)[16]。

4.1.5 前列腺素El前列腺素El是很強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑,可用于預(yù)防CIN。Sketch等[17]對(duì)130例慢性腎功能不全患者給予前列腺素E120ng/(kg.min),發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,Scr的上升被明顯抑制。

4.1.6 碳酸氫鈉(NaHCO3) 碳酸氫鈉是通過(guò)堿化尿液,減少腎小管管型形成及梗阻,同時(shí)通過(guò)改變局部pH值,減少腎臟局部活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生,減輕腎臟髓質(zhì)的氧化損傷,從而保護(hù)腎功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,造影前使用NaHCO3,發(fā)現(xiàn)對(duì)腎功能有保護(hù)作用。Merten等[18]對(duì)137例腎功能不全患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)化研究,結(jié)果表明NaHCO3可減少CIN的發(fā)生率。雖然沒(méi)有大樣本多中心研究證據(jù),但目前NaHCO3仍然作為一種安全、方便和廉價(jià)的預(yù)防CIN藥物。

4.2 對(duì)預(yù)防造影劑腎病效果不肯定的藥物

4.2.1 小劑量多巴胺 小劑量多巴胺通過(guò)選擇性激動(dòng)腎臟多巴胺受體來(lái)增加腎臟血流量。那是否意味著小劑量多巴胺能起到預(yù)防CIN的作用呢?到目前為止,還沒(méi)有相關(guān)試驗(yàn)給出肯定的答案,發(fā)現(xiàn)其能預(yù)防CIN的證據(jù)。

4.2.2 鈣離子拮抗劑(CCB) 鈣離子拮抗劑可擴(kuò)張腎臟血管,且對(duì)入球小動(dòng)脈擴(kuò)張作用強(qiáng)于出球小動(dòng)脈,因此可能有助于對(duì)抗造影劑引起的腎臟缺血。有一項(xiàng)研究[19]顯示,鈣離子拮抗劑可改善高滲透性造影劑引起的腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及腎功能損害。但是一項(xiàng)121例患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尼群地平無(wú)腎臟保護(hù)作用[20]。由于這些研究的樣本量較小,還不能過(guò)早地對(duì)CCB是否能夠有效預(yù)防CIN下結(jié)論。

4.2.3 非諾多泮 非諾多泮是選擇性多巴胺-1受體激動(dòng)劑,可導(dǎo)致全身、外周及腎動(dòng)脈擴(kuò)張,在降低血壓的同時(shí)能夠維持腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率。Kini等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),非諾多泮有預(yù)防CIN的作用。然而Stone等[22]的CONTRAST試驗(yàn)比較了非諾多泮+水化與單純水化預(yù)防CIN的作用。發(fā)現(xiàn)非諾多泮組與單純水化組比較,并無(wú)預(yù)防CIN的優(yōu)勢(shì)。

4.2.4 其他藥物 此外,臨床醫(yī)生還用其他藥物進(jìn)行造影劑腎病預(yù)防方面的研究,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,L-精氨酸,心鈉素等,均未發(fā)現(xiàn)它們?cè)陬A(yù)防CIN方面有益的確切證據(jù)。

4.3 對(duì)預(yù)防造影劑腎病無(wú)效的藥物

4.3.1 利尿劑 理論上利尿劑(包括呋塞米、甘露醇)可促進(jìn)造影劑的排泄,減少其體內(nèi)潴留時(shí)間,從而降低CIN的發(fā)生。Solomon等[23]的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明,速尿、甘露醇加上水化劑與單純應(yīng)用水化劑相比,并沒(méi)有更好的效果。從目前的研究結(jié)果來(lái)看,利尿劑對(duì)CIN沒(méi)有明顯的預(yù)防作用,甚至有可能加重?fù)p害,因而目前不主張使用。因而臨床上施行造影術(shù)前,若病情允許一般要停用利尿劑。

4.3.2 內(nèi)皮素受體抑制劑 內(nèi)皮素是一個(gè)血管收縮因子,在造影劑腎病的發(fā)生過(guò)程中,發(fā)揮了一定的作用。過(guò)去人們認(rèn)為抑制內(nèi)皮素可能會(huì)減少造影劑腎病的發(fā)生,但事實(shí)真是這樣嗎?一項(xiàng)臨床研究證實(shí),內(nèi)皮素受體抑制劑組CIN的發(fā)生率為56%,而安慰劑組造影劑腎病的發(fā)生率為29%[24]。因而這一研究表明內(nèi)皮素受體抑制劑在預(yù)防CIN方面無(wú)作用。

5 避免使用腎毒性藥物

患者在使用造影劑前后盡可能避免使用有腎毒性的藥物。如氨基糖甙類,非甾體抗炎藥及免疫抑制劑等腎毒性藥物是造影劑腎病的危險(xiǎn)因素。雖然沒(méi)有直接的證據(jù)表明這一觀點(diǎn),但所有心臟介入醫(yī)生、影像科醫(yī)生和腎臟科醫(yī)生均認(rèn)同該觀點(diǎn)。對(duì)于高齡、幼兒、貧血、高血壓、糖尿病和血容量不足的患者,本來(lái)就容易發(fā)生造影劑急性腎功能損害,如再加上一些腎毒性藥物的進(jìn)一步損害,發(fā)生造影劑腎病的機(jī)率將會(huì)大大增加。因此,避免使用有腎損害的藥物,可以減少造影劑腎病的發(fā)生。

6 血液濾過(guò)和預(yù)防性透析

Marenzi等[25]研究了114例接受冠脈介入的慢性腎功能衰竭患者,這些患者的Scr > 2mg/dl(176.8μmol/L),將其隨機(jī)分成兩組,分別于圍手術(shù)期接受血液濾過(guò)和等滲生理鹽水補(bǔ)液治療,結(jié)果顯示,血液濾過(guò)組術(shù)后腎功能惡化情況、需要血液透析或血液濾過(guò)的患者比例和住院期間及1年病死率都顯著低于對(duì)照組。但血液濾過(guò)的代價(jià)和復(fù)雜性阻止了其廣泛應(yīng)用。雖然,血液透析和腹膜透析都可以有效清除造影劑,然而研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)預(yù)防性透析可以減少造影劑腎病的發(fā)生率。此外,血液透析能導(dǎo)致低血容量,進(jìn)一步惡化與造影劑相關(guān)的腎臟缺血性損傷。除非存在明顯的容量負(fù)荷過(guò)重,否則并不推薦透析治療。因而血液濾過(guò)和預(yù)防性透析對(duì)于預(yù)防造影劑腎病的價(jià)值仍須進(jìn)一步觀察。

綜上所述,目前預(yù)防造影劑腎病肯定有效的措施包括水化,等滲或低滲造影劑的使用,限制造影劑的用量和停用腎毒性藥物。

此外,接受造影劑患者術(shù)前常規(guī)進(jìn)行基礎(chǔ)腎功能評(píng)估,對(duì)有基礎(chǔ)腎功能損害的患者在術(shù)前及術(shù)中采取有意識(shí)的干預(yù),可降低術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率。而關(guān)于預(yù)防造影劑腎病的藥物研究很多,但被臨床證實(shí)有效的藥物并不多。如NAC、維生素C、他汀類藥物及NaHCO3等藥物,有多個(gè)研究證實(shí)這些藥物可能會(huì)減少造影劑腎病的發(fā)生。至于血液濾過(guò)和透析,則并不推薦作為預(yù)防造影劑腎病的措施。

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