史寶海 姚 國(guó) 陳麗萍 袁玉美 張秀珍 張承芳

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

在新生兒期，各種原因?qū)е碌牡脱跹Y如不能及時(shí)緩解將引起肺部血管的持續(xù)收縮，使肺動(dòng)脈壓力升高，從而引起患兒青紫、低氧血癥，吸高濃度氧亦不能緩解，這類患兒對(duì)一般的機(jī)械通氣、擴(kuò)血管藥物以及肺表面活性物質(zhì)的補(bǔ)充反應(yīng)較差，導(dǎo)致治療的失敗或患兒的死亡。近年來，一氧化氮作為一種選擇性血管擴(kuò)張劑用于治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the new-born，PPHN)，取得了一定的療效[1]。為了進(jìn)一步探討一氧化氮(NO)吸入治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的有效性和安全性，我院NICU從2007年7月至2009年7月開展了機(jī)械通氣聯(lián)合吸入NO治療持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，取得了滿意的療效。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2007年7月到2009年7月在我院NICU住院并確診為持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的患兒45例，男 24例，女21 例；所有患兒經(jīng)家長(zhǎng)同意并簽署知情同意書后按隨機(jī)數(shù)字法將患兒隨機(jī)分為NO治療組(n=21例)和常規(guī)治療組(對(duì)照組,n=24例)，兩組患兒在體重、胎齡、性別比、Apgar評(píng)分、分娩方式以及進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的日齡等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)方案及知情同意書經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺動(dòng)脈高壓主要靠無創(chuàng)性技術(shù)診斷[2]: ①臨床表現(xiàn):當(dāng)肺動(dòng)脈壓力 > 正常值 2 倍時(shí)將出現(xiàn)癥狀，如呼吸困難、暈厥等，為非特異性。②體征：可有頸靜脈“α”波 ，P2 增強(qiáng)和亢進(jìn)，當(dāng)右心衰竭或右心室擴(kuò)大時(shí)，可出現(xiàn)三尖瓣反流。③胸部 X線基本征象：肺動(dòng)脈段突出，肺門動(dòng)脈擴(kuò)張，搏動(dòng)增強(qiáng)；肺動(dòng)脈外圍分支纖細(xì)、稀疏及右心室增大。④多普勒超聲心動(dòng)圖是最具診斷意義的影像學(xué)方法，常用公式：肺動(dòng)脈壓力(瓣膜反流法)=4×三尖瓣反流血流峰值速度2+ 右心房壓力(約10 mmHg)。

1.3病例的入選條件 ①心臟彩超示肺動(dòng)脈壓力≥70 mmHg；②血?dú)饨Y(jié)果示 PO2<50 cmH2O, PCO2>50 cmH2O；③體重≥2500 g。如患兒存在嚴(yán)重的先天畸形包括先心病、膈疝等，或者頭顱B超確診為3級(jí)以上顱內(nèi)出血的情況均不被入選實(shí)驗(yàn)。

1.4治療方法 患兒入院后根據(jù)病情給予常規(guī)支持治療，并給予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。入院后立即行心臟彩超測(cè)定肺動(dòng)脈壓力，如肺動(dòng)脈壓力>70 mmHg且患兒呼吸機(jī)參數(shù)FiO2>60%,PIP>25 cmH2O，血?dú)夥治鼋Y(jié)果PO2<50 cmH2O，PCO2>50 cmH2O即給予NO吸入治療，所有患兒均未使用血管活性藥物。NO氣源由上海諾芬生物技術(shù)有限公司提供, NO氣體流量控制儀由杭州利華科技有限公司生產(chǎn), NO監(jiān)護(hù)儀由英國(guó) Bedfont公司生產(chǎn)。在機(jī)械通氣情況下，吸入NO的初始濃度為10 ppm，吸入1 h后行動(dòng)脈血?dú)夥治觯琍aO2提高>20 cmHg，為完全有效；PaO2提高在10～20 cmHg之間時(shí)需要提高濃度，濃度為20 ppm時(shí)時(shí)間控制在1小時(shí)以內(nèi)，如PaO2無明顯改善，再調(diào)回10 ppm，持續(xù)24 h后逐漸減量；PaO2提高<10 cmHg，為無效[3]。根據(jù)有效程度即患兒經(jīng)皮氧飽和度以及吸入氧濃度每4小時(shí)下調(diào)1～2 ppm，降至3 ppm可撤離NO，繼續(xù)常規(guī)治療。

1.5監(jiān)測(cè)指標(biāo) 動(dòng)態(tài)觀察吸入NO 0、 1、12、24小時(shí)肺動(dòng)脈壓力的變化以及患兒動(dòng)脈血氧合情況，包括血?dú)夥治?、平均氣道壓、吸入氧濃度、?jīng)皮氧飽和度，并根據(jù)公式計(jì)算氧合指數(shù)(OI=MAP × FiO2/ PaO2)。吸入NO后1 h、12 h、24 h NO后測(cè)定血高鐵血紅蛋白水平。治療同時(shí)，持續(xù)無創(chuàng)檢測(cè)經(jīng)皮血氧飽和度、心率、動(dòng)脈血壓，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血小板水平、凝血系統(tǒng)以及肝腎功能。統(tǒng)計(jì)患兒上機(jī)時(shí)間、氧暴露時(shí)間、住院時(shí)間以及并發(fā)癥轉(zhuǎn)歸情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或四格表資料的確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1基本臨床資料 兩組患兒的胎齡、性別、出生體重、分娩方式、入院時(shí)間以及生后1分鐘、5分鐘評(píng)分均無明顯差異。

2.2兩組間各時(shí)間點(diǎn)及患兒轉(zhuǎn)歸的比較 兩組患兒在常規(guī)治療狀態(tài)下的呼吸機(jī)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NO組在治療后1 h、12 h和24 h的呼吸機(jī)參數(shù)、OI值(F=192.7,P<0.05)以及肺動(dòng)脈壓力(F=121.3,P<0.05)均明顯低于對(duì)照組；NO組吸入NO1 h后該組患兒的氧合指數(shù)(F=41.7,P<0.05)、肺動(dòng)脈壓力(F=24.6,P<0.05)即與吸入前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)照組(F=19.7,P<0.05)直到治療24小時(shí)后才有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示NO組患兒的上機(jī)時(shí)間、氧暴露時(shí)間以及住院時(shí)間均低于對(duì)照組(表2)；兩組間死亡率、氣胸發(fā)生率以及顱內(nèi)出血的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.3安全性指標(biāo)的檢測(cè) NO組所有患兒監(jiān)測(cè)NO2值均<1%，除1例患兒于24 h監(jiān)測(cè)高鐵血紅蛋白高于5%(發(fā)現(xiàn)后立即停用NO，改為常規(guī)機(jī)械通氣)外，余患兒MetHb的值均<3%；NO的平均吸入時(shí)間為(33.3±5.8)h，最長(zhǎng)吸入時(shí)間為46 h，總吸入劑量為(188.8±33.2)ppm·h。兩組患兒在心率、體循環(huán)壓力以及凝血系統(tǒng)方面均未見異常。

表1 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)呼吸機(jī)參數(shù)、OI值及肺動(dòng)脈壓力比較

注：0h與1h,1h與12h,12h與24h組內(nèi)比較，aP<0.05；NO組與對(duì)照組比較，bP<0.05。

表2 兩組存活患兒上機(jī)時(shí)間、氧暴露時(shí)間及住院時(shí)間的比較

表3 兩組間并發(fā)癥及結(jié)局的比較

3 討 論

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(PPHN)是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，由胎兒型循環(huán)過渡至正常“成人”型循環(huán)發(fā)生障礙，而引起的心房及(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀。本病多見于足月兒或過期產(chǎn)兒。PPHN在活產(chǎn)兒中發(fā)生率為0.1%～0.2%[4]，病因眾多而且復(fù)雜，治療困難。嚴(yán)重PPHN患兒， OI>40時(shí)，其病死率可達(dá)80%。ECMO的應(yīng)用使預(yù)示達(dá)到80%的死亡率下降為20%，但因技術(shù)復(fù)雜、價(jià)格昂貴，故國(guó)內(nèi)目前尚未正式應(yīng)用。NO吸入治療PPHN為近幾年來新發(fā)展的治療方法，正常時(shí)NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，為維持血管低阻力的主要因素，低氧時(shí)產(chǎn)生減少，持續(xù)NO吸入可選擇性作用于肺內(nèi)阻力血管，使平滑肌松弛，肺血管阻力降低，肺血流量增多，改善肺泡通氣、血流比值。1992年美國(guó)Roberts等[5]和Kinsella等[6]首先報(bào)告用NO吸入治療PPHN獲得成功。此后有較多報(bào)告[7]。NO作為一種選擇性的血管擴(kuò)張劑，能有效降低肺動(dòng)脈壓而不影響體動(dòng)脈壓以及肺血管結(jié)構(gòu)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，然而不同的研究中心由于所用濃度、使用持續(xù)時(shí)間、停用的指征以及所發(fā)現(xiàn)的副作用的不同，使得人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)還缺乏定論，尤其是對(duì)早產(chǎn)兒的應(yīng)用還缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。

我院新生兒科從2007年開始機(jī)械通氣聯(lián)合吸入低濃度NO治療明確診斷為重度肺動(dòng)脈高壓的患兒，取得了一定的效果。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示給持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的患兒在機(jī)械通氣的同時(shí)吸入低濃度的NO，能有效改善其氧合，迅速提高經(jīng)皮測(cè)氧飽和度、PaO2，使得FiO2、MAP逐漸下調(diào)，并明顯縮短機(jī)械通氣的時(shí)間，減少高氧暴露的時(shí)間以及長(zhǎng)期的機(jī)械通氣對(duì)肺造成的容量壓力損傷。本實(shí)驗(yàn)中，所有的患兒都從低濃度開始，根據(jù)病情逐漸調(diào)整吸入濃度，最高不超過20 ppm，完全有效的占61.3%，部分有效的占38.7%，但通過調(diào)整濃度氧合也還是得到了進(jìn)一步的改善。因此，吸入NO的起始濃度最好從10 ppm開始，根據(jù)情況調(diào)整濃度，最高不超過20 ppm。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示低流量吸入NO后，所有患兒的氧合均能得到有效改善，包括原發(fā)病為胎糞吸入和呼吸窘迫綜合癥的患兒，但是我們還觀察到對(duì)于單純肺膨脹不全即診斷為呼吸窘迫綜合癥的患兒，NO的吸入能更早的改善氧合和降低肺動(dòng)脈壓力。胡肖偉等[8]報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用PS及吸入NO治療胎糞吸入性肺炎比單用一種效果好，這可能與原發(fā)病的制病機(jī)理有關(guān)。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，NO不僅能選擇性的擴(kuò)張肺血管，還能有效控制炎癥，減輕肺水腫。

隨著對(duì)NO認(rèn)識(shí)的加深，人們也發(fā)現(xiàn)了它的一些副作用：促使血小板的聚集、降低其黏附性引起凝血障礙，生成的NO2如達(dá)到一定程度，會(huì)造成肺臟損傷引起并加重肺水腫，形成大量高鐵血紅蛋白而加重缺氧等[10]。本實(shí)驗(yàn)中有1例患兒12小時(shí)內(nèi)OI改善明顯，但隨后氧飽和度下降，出現(xiàn)青紫，并且NO濃度增高后仍需較高的呼吸機(jī)參數(shù)才能維持；該患兒吸入NO 12小時(shí)檢測(cè)的高鐵血紅蛋白水平小于5%，但24小時(shí)的結(jié)果卻在10%左右，提示我們，病情的惡化有可能由升高的高鐵血紅蛋白所致，在這種情況下即使提高了NO濃度，OI也不會(huì)有明顯的改善，反而進(jìn)一步加重病情；有報(bào)道[11]顯示血中高鐵血紅蛋白的水平主要與NO的累積吸入量(ppm·h)有關(guān)，也就是說低濃度吸入也會(huì)發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，因此，治療過程中應(yīng)根據(jù)病情的變化嚴(yán)密檢測(cè)高鐵血紅蛋白的濃度并詳細(xì)記錄NO吸入的時(shí)間，檢測(cè)NO2的濃度，以尋找可能發(fā)生中毒癥狀的臨界點(diǎn)，進(jìn)一步提高治療的安全性。

早產(chǎn)兒由于其肺臟的成熟度不夠，極易發(fā)生氧中毒以及長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣所造成的氣壓傷，從而繼發(fā)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和支氣管肺發(fā)育不良；NO的吸入能縮短呼吸機(jī)的使用時(shí)間，也就減少了這些并發(fā)癥的發(fā)生[12]；然而，也有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，NO吸入雖能提高早產(chǎn)兒的氧合，但不能提高其成活率，也不能有效降低BPD的發(fā)生率。總之，對(duì)于早產(chǎn)兒應(yīng)用NO治療肺動(dòng)脈高壓的療效還存在很大爭(zhēng)議，或許還需要大量的臨床數(shù)據(jù)去明確其有效性和安全性。

綜上所述，低流量、短療程吸入NO能迅速改善PPHN患兒的氧合，短期效果好，毒副作用小，但對(duì)于NO的最佳濃度、持續(xù)時(shí)間、毒副作用、早產(chǎn)兒應(yīng)用的安全性及有效性還需要多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，而對(duì)能否降低神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚無定論，還需要進(jìn)一步的隨訪結(jié)果。

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