謝滿紅，王 雁，周 平 (解放軍空軍航空醫(yī)學(xué)研究所附屬醫(yī)院，北京 100089)

慢性肺原性心臟病(簡(jiǎn)稱慢性肺心病)在我國(guó)是一種發(fā)病率高的疾病。其主要病理過(guò)程為氣道阻力增加，肺動(dòng)脈高壓形成，右心室肥大，常伴發(fā)肺栓塞。漂浮導(dǎo)管研究證明肺動(dòng)脈高壓與血漿TXA2、PGI2水平密切相關(guān)。本文應(yīng)用鹽酸川芎嗪注射液治療肺心病，動(dòng)態(tài)觀測(cè)血漿 TXA2、PGI2水平改變對(duì)肺動(dòng)脈壓力的影響，從而評(píng)估鹽酸川芎嗪注射液對(duì)肺心病患者的治療作用和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2006年10月—2008年1月間住院的33例慢性肺心病患者，男性16例，女性17例，年齡 28～80歲，平均67歲。經(jīng)心電圖、X線胸片、超聲心動(dòng)圖及有關(guān)實(shí)驗(yàn)檢查，診斷均符合全國(guó)肺心病會(huì)議所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將患者隨機(jī)分成3組。在應(yīng)用抗生素治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用以下藥物:

(1)鹽酸川芎嗪注射液組(11例):用北京永康制藥廠生產(chǎn)的鹽酸川芎嗪注射液120 mg加入10%葡萄糖250 mL內(nèi)靜脈滴注，每日1次，10次為1療程。

(2)鹽酸川芎嗪注射液和氨茶堿組(11例):鹽酸川芎嗪注射液120 mg和氨茶堿250 mg加入10%葡萄糖250 mL內(nèi)靜脈滴注，每日1次，10次為1療程。

(3)氨茶堿組(11例):氨茶堿250 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL內(nèi)靜脈滴注，每日1次，10次為1療程。

以上3組患者在治療期間禁用糖皮質(zhì)激素和其他擴(kuò)血管藥物并在用藥前和用藥后第6天，第10天分別于清晨空腹取肘靜脈血測(cè)定TXA2、PGI2含量，以及血?dú)庵笜?biāo)。

1.2 方法

1.2.1 血漿TXA2和PGI2測(cè)定:按照李振甲等放射免疫分析法［1］，使用解放軍總醫(yī)院提供的前列環(huán)素放射免疫分析試劑藥盒進(jìn)行測(cè)定。用塑料注射器吸取適量肝素液抗凝于清晨空腹采肘靜脈血3 mL。用北京產(chǎn)CDR4-84A型低溫離心機(jī)分離血漿1 mL，用INHCI0.1毫升調(diào)pH至3.0～4.0在用重蒸餾乙酸5 mL兩次提取后，將離心上清液吹干后置低溫(-20℃)保存。放射免疫法測(cè)定:將樣品用1 mL PBS復(fù)溶后，再用5 mL重蒸餾石油醚去脂純化樣品后，依次加入血漿樣品，抗體，標(biāo)記抗原和分離劑，再次離心后將上清液全部?jī)A入預(yù)先備有11 mL閃爍的測(cè)量瓶中混均，用美國(guó)Backman公司產(chǎn)LS9800型液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定TXB2和6-K-PGF1α的放射量并計(jì)算每毫升含量。

1.2.2 血?dú)夥治?用AVL-COMPACT-3型自動(dòng)血?dú)夥治鰞x，取撓動(dòng)脈血做血?dú)夥治觥?/p>

1.2.3 肺動(dòng)脈平均壓(Pm):根據(jù) Gomez公式，即 Pm=K+aH+bs+WHS計(jì)算肺動(dòng)脈壓力，S為動(dòng)脈血氧非飽和度(%)，H為氫離子濃度(nEg·L-1)，常數(shù) K=40.363、a=-0.713、b=-30.008 ﹑W=0.1028［2］。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法:采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。做方差齊性檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)做變量變換后，再進(jìn)行t=檢驗(yàn)和方差分析。逐步回歸分析:將10個(gè)變量即性別、年齡、TXB2、6-KPGF1α、pH、PaCO2、PaO2、SaO2、［H+］、Pm 按照顯著性 a=0.1水平引入模型，采用逐步回歸篩選具有顯著性的變量，分別建立 TXB2、6-K-PGF1α、Pm回歸方程。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿 TXB2、6-K-PGF1α和 TXB2/6-K-PGF1α變化

血漿 TXB2、6-K-PGF1α和 TXB2/6-K-PGF1α變化，見表1。33例慢性肺心病患者急性發(fā)作期再治療前血漿TXB2水平明顯升高，6-K-PGF1α明顯降低，TXB2/6-K-PGF1α比值顯著升高，與正常對(duì)照組(TXB2為 125.638±6.31、6-K-PGF1α為 179.749±8.80、TXB2/6-K-PGF1α為 0.70 ±0.05)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別 ＜0.001、＜0.001、＜0.001)。提示肺心病急性發(fā)作期體內(nèi)存在著顯著的TXA2和PGI2的代謝紊亂。再用藥后的第6天第(1)、第(2)兩組血漿 TXA2逐漸降低，6-K-PGF1α逐漸升高，第10天第(1)、(2)組血漿TXA2進(jìn)一步降低、6-K-PGF1α明顯升高與用藥前北比較均有顯著差異，TXB2/6-K-PGF1α比值恢復(fù)正常。而第(3)組血漿 TXA2水平無(wú)顯著降低(P＞0.05)，表明氨茶堿對(duì)血漿TXB2代謝影響較小。提示本文血漿TXB2和6-K-PGF1α水平顯著改變與應(yīng)用川芎嗪治療有關(guān)。此外，上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用較單一用川芎嗪治療效果更好，見圖1。

表1 鹽酸川芎嗪注射液治療肺心病患者血漿TXB2、6-K-PGF1α水平的改變(±s)Tab 1 Changes in plasma levels of TXB2and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection(±s)

表1 鹽酸川芎嗪注射液治療肺心病患者血漿TXB2、6-K-PGF1α水平的改變(±s)Tab 1 Changes in plasma levels of TXB2and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection(±s)

注:*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.001note:*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.001

用藥前分組用藥后第6天 第10天TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-K-PGF1α TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-KPGF1α TXB2/pg·mL-1 6-K-PGF1α/pg·mL-1 TXB2/6-KPGF1α(1)川芎嗪組(n=11) 193.70±16.24 116.89±15.41 1.68±0.27 172.85±14.44 142.68±15.41 1.22* ±0.16 133.43***±44.86 172.69***±11.77 0.83***±0.09(2)川+氨組(n=11) 188.04±20.40 128.08±19.21 1.51±0.31 166.46±19.19 157.86* ±29.43 1.09**±0.24 122.16***±20.03 192.86***±18.78 0.64***±0.15(3)氨茶堿組(n=11) 183.14±17.06 118.33±15.81 1.57±0.24 173.28±0.24 137.51±16.90 1.28±0.21 164.98±16.76 158.28***±13.48 1.05***±0.15

2.2 血?dú)夥治鼋Y(jié)果

本文肺心病患者用藥第6天血?dú)庵笜?biāo)已明顯好轉(zhuǎn)，第10天更為顯著，表現(xiàn)為、PaCO2下降，PaO2升高，SaO2升高。

2.3 肺動(dòng)脈平均壓(Pm)

如表1所示:3組患者用藥后，隨著 TXB2下降，6-K-PGF1α升高，Pm顯著降低，提示 TXB2、6-K-PGF1α改變與肺動(dòng)脈平均壓密切相關(guān)，是導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高的原因之一。

2.4 逐步回歸方程

逐步回歸方程表明 TXB2、6-K-PGF1α水平與Pm密切相關(guān)。此外，Pm 與 PaO2、SaO2、［H+］也高度相關(guān)。

3 討論

TXA2主要存在于血小板中，它可抑制腺苷酸環(huán)比酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)camp水平下降，是當(dāng)今活性最強(qiáng)的血小板聚集物和血管，支氣管平滑肌收縮物質(zhì)。PGI2是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種拮抗TXA2活性作用的物質(zhì)。它與血小板膜上的受體特異結(jié)合時(shí)，通過(guò)阻滯Ca2+流動(dòng)，進(jìn)而抑制血小板磷脂酶和環(huán)氧酶的活性，并能提高血小板內(nèi) camp水平。同樣，PGI2也可以提高其他細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)camp水平，PGI2是目前所知最有效的抑制血小板聚集和使血管擴(kuò)張的物質(zhì)。正常生理狀態(tài)下 TXA2和PGI2處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)血小板聚集和血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著十分重要的作用。由于TXA2和PGI2的性質(zhì)很不穩(wěn)定，且迅速降解為幾乎無(wú)活性的 TXB2和 6-K-PGF1a。因此，測(cè)定血漿 TXB2和 6-KPGF1a水平可直接反應(yīng)體內(nèi) TXA2和PGI2的水平［3］。

由于缺氧、感染以及內(nèi)毒素的作用，致使血管壁受損，循環(huán)血流中的血小板黏附再受損的血管壁上，由于損傷部位的PGI2合成酶減少，以致血小板釋放出來(lái)的前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物(PGH2)不能轉(zhuǎn)換成PGI2，導(dǎo)致血漿 TXA2生成增多。同時(shí)，激活的補(bǔ)體，組胺慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)、白三烯(LT)等也可刺激肺組織產(chǎn)生TXA2。肺心病急性發(fā)作期血漿脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)顯著增高，LPO是具有高度顯著性的PGI2合成酶抑制物，致使PGI2合成減少。從而導(dǎo)致嚴(yán)重的 TXA2-PGI2平衡失調(diào)，使病情惡化［4，5］。本文33例慢性肺心病患者在急性發(fā)作期血漿TXB2水平升高，并伴有高碳酸血證和低氧血證，其肺動(dòng)脈平均壓(Pm)顯著升高，當(dāng)病情緩解時(shí)，血漿TXB2水平下降，6-K-PGF1a水平升高，TXB2/6-K-PGF1α比值恢復(fù)正常，同時(shí)PaO2、SaO2和Pm接近正常。經(jīng)逐步回歸分析，表明 TXB2、6-K-PGF1a與PaO2、、Pm等密切相關(guān)。因此，我們認(rèn)為 TXA2-TGI2平衡失調(diào)在慢性肺心病的發(fā)生和發(fā)作過(guò)程中起著重要的作用。據(jù)漂浮導(dǎo)管研究證實(shí)，隨著肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力的增高，血漿TXB2水平也逐漸升高。當(dāng)應(yīng)用TXA2合成酶抑制劑后，肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力均不升高，提示TXA2水平與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān)，本研究結(jié)果表明，慢性肺心病患者血漿TXB2水平升高，6-K-PGF1a水平降低時(shí)，其 Pm明顯升高，隨著 TXB2水平的降低，6-K-PGF1a水平增高，其Pm降低。逐步回歸分析表明Pm與 TXB2呈顯著正相關(guān)關(guān)系，與6-K-PGF1a呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步表明TXA2-PGI2平衡失調(diào)是導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高的因素之一。近代研究表明TXA2水平升高可以直接增加肺血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，使細(xì)胞內(nèi) camp降低，以致肺血管收縮和氣道平滑肌收縮引起肺泡缺氧，并誘導(dǎo)血小板聚集，阻塞肺的微循環(huán)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓［6］。

川芎嗪是從中藥川芎中提取的一種單體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲吡嗪。已證實(shí)，鹽酸川芎嗪注射液吸收快，血漿消除半衰期長(zhǎng)，生物利用率高(81%)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明川芎嗪能降低大鼠肺血管阻力，尤其對(duì)慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓者作用更為顯著。臨床研究證實(shí)，川芎嗪的藥理作用是通過(guò)抑制細(xì)胞 Ca2+的內(nèi)流和提高細(xì)胞內(nèi)camp的水平，從而調(diào)節(jié)TXA2-PGI2的平衡，達(dá)到擴(kuò)張血管，降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力，解除支氣管平滑肌痙攣，改善肺泡通氣量和增加心輸出量等作用［7-9］。

本文肺心病患者應(yīng)用鹽酸川芎嗪注射液治療后，隨著血漿TXB2的降低和6-K-PGF1a升高，TXB2/6-K-PGF1a比值逐漸恢復(fù)正常，Pm逐漸降低或恢復(fù)正常。而氨茶堿治療后第10天，其血漿TXB2水平仍無(wú)顯著改變，說(shuō)明氨茶堿對(duì) TXB2影響較小，進(jìn)一步說(shuō)明川芎嗪有降低血漿 TXB2、提高6-K-PGF1a水平的作用，繼而降低肺動(dòng)脈壓力。值得注意的是本實(shí)驗(yàn)將鹽酸川芎嗪注射液和氨茶堿聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，血漿 TXB2、6-K-PGF1a水平改變更為顯著，顯示兩種藥物具有協(xié)同作用。

本文應(yīng)用鹽酸川芎嗪注射液治療肺心病患者結(jié)果表明，鹽酸川芎嗪注射液的藥物作用是通過(guò)血漿TXA2-PGI2平衡，從而降低肺動(dòng)脈壓力。此外，在降低PaO2的同時(shí)，還能改善組織供氧狀態(tài)。通過(guò)臨床觀察，我們認(rèn)為鹽酸川芎嗪注射液可降低TXA2，升高TPI2水平，并導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓下降，其用藥安全，不良反應(yīng)小，且價(jià)格低廉，臨床上有進(jìn)一步積累資料深入研究和推廣應(yīng)用的價(jià)值。

圖1 鹽酸川芎嗪注射液治療肺心病患者血漿TXB2、6-K-PGF1α水平的動(dòng)態(tài)變化Fig 1 Dynamic changes in plasma levels of TXB2 and 6-K-PGF1αin patients with chronic cardiopulmonary disease treated with Ligustrazine Hydrochloride Injection

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