李全榮，林蓓，伊喜苓，劉水策，王圣坦，張淑蘭

（中國醫(yī)科大學(xué) 附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110004）

342例女性假兩性畸形的薈萃分析

李全榮，林蓓，伊喜苓，劉水策，王圣坦，張淑蘭

（中國醫(yī)科大學(xué) 附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽 110004）

目的 總結(jié)1994-2009年國內(nèi)外公開發(fā)表的以及我院2000年至今診治的女性假兩性畸形（FPH）的病例，探討其臨床特點(diǎn)。方法 以“女性假兩性畸形”的中英文單詞作為檢索詞，檢索1994-2009年國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，并結(jié)合我院診治的10例患者，進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果 共檢索到332例診斷明確的病例，加上我院的10例，共有342例入選病例。出生時(shí)即就診的患者僅有27例，其他病例就診年齡為1個(gè)月～59歲不等，315例患者就診時(shí)的中位年齡為29.54歲。病因以先天性腎上腺增生為主（70.47%）。臨床表現(xiàn)主要為骨骼生長較快（95.52%）、陰蒂肥大（84.14%）以及不同程度的男性化（77.24%）。在治療方式上以藥物和手術(shù)的聯(lián)合治療為主。首次接受治療的時(shí)間及治療方法在預(yù)后方面起著至關(guān)重要的作用。結(jié)論 女性假兩性畸形并非罕見疾病，我們應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提早患者接受治療的時(shí)間，堅(jiān)持終身用藥，以改善其預(yù)后。

女性假兩性畸形；薈萃分析

1 材料與方法

1.1 資料來源

分別以“女性假兩性畸形”及“female pseudohermaphroditism”為檢索詞，對(duì)中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及MEDLINE數(shù)據(jù)庫在1994-2009年期間公開發(fā)表的臨床病例報(bào)道進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)入選及排除

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：納入的病例有一般臨床資料介紹和明確的診斷。對(duì)于同一樣本病例而發(fā)表多于1篇的情況，選擇最近發(fā)表的1篇為納入對(duì)象；患者資料較詳細(xì)，至少包括年齡、發(fā)病原因、孕期用藥及家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及生化檢查、并發(fā)癥、治療方法及隨訪結(jié)果共8項(xiàng)內(nèi)容中的4項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)報(bào)告；（2）文摘及臨床資料不全者，年齡、發(fā)病原因、孕期用藥及家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及生化檢查、并發(fā)癥、治療方法及隨訪結(jié)果共8項(xiàng)內(nèi)容中涉及不足4項(xiàng)者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用標(biāo)準(zhǔn)公式對(duì)集合比值比進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

共檢索到87篇有關(guān)女性假兩性畸形的文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的63篇，入選病例332例。本文對(duì)這332例及我院診治的10例該病患者的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行了匯總分析。

2.1 病因

女性假兩性畸形的發(fā)病原因有多種，其中以先天性腎上腺皮質(zhì)增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）最常見。本次分析的結(jié)果顯示在342例患者中有241例（70.47%）為CAH引起。另外，共有33例（9.65%）患者的母親在妊娠期間服用了具有雄激素作用的藥物（例如甲基睪丸素）；有3例是由于腎上腺皮質(zhì)腺瘤分泌雄激素引起，其發(fā)病率占女性假兩性畸形的0.88%。目前的病例報(bào)道對(duì)女性假兩性畸形的病因仍認(rèn)識(shí)不足，75例患者的病因不明，約占21.93%。

2.2 就診年齡及特點(diǎn)

2.2.1 就診年齡：出生時(shí)即就診的患者僅有27例，其他315例就診年齡為1個(gè)月～59歲，中位年齡為29.54歲。見表1。

表1女性假兩性畸形患者首次就診年齡Ta b.1Fi r s t v i s i t a g e o f FPHc a s e s Visit age（years） n（%）Neonate 27（7.89）≤2 65（19.01）3～10 103（30.12）11～19 113（33.04）≥20 34（9.94）

2.2.2 臨床特點(diǎn)：342例患者中23例（6.73%）有家族遺傳史；14例（4.09%）患者父母屬于近親結(jié)婚。

2.2.3 社會(huì)性別：所統(tǒng)計(jì)的患者中284例（83.04%）社會(huì)性別為女性，58例（16.96%）社會(huì)性別為男性。

2.3 臨床表現(xiàn)

342 例患者中有52例具體臨床表現(xiàn)不詳，其他290例臨床表現(xiàn)詳見表2。由于該病陰唇可能部分融合，有月經(jīng)來潮的患者如果經(jīng)血不能順利排出，可能出現(xiàn)周期性下腹痛，本次統(tǒng)計(jì)中有4例患者出現(xiàn)此癥狀。271例患者存在子宮、卵巢、輸卵管等內(nèi)生殖器，但子宮可能較小，呈幼稚型子宮，無月經(jīng)來潮。也有部分患者無子宮（2例）、無卵巢（8例）、無陰道（9例）。

表2290例女性假兩性畸形患者臨床表現(xiàn)Ta b.2Cl i n i c a l ma n i f e s t a t i o n o f 290FPHc a s e s Clinical manifestation n（%） 95%CIVirilization（such as hirsutism，acne） 224（77.24） 72.41～82.07Advanced bone age and fast growth 277（95.52） 93.14～97.90Clitoromegaly 244（84.14） 79.94～88.34Single urogenital opening 111（38.28） 32.69～43.87Blood urine 22（7.59） 4.54～10.64

2.4 并發(fā)癥

所收集的病例中有8例（2.34%）合并泌尿系統(tǒng)畸形。另外，所收集的病例中有1例合并滑動(dòng)性斜疝，1例合并腹股溝斜疝。

2.5 診斷

女性假兩性畸形的診斷除了根據(jù)臨床表現(xiàn)之外，還需進(jìn)行各種相應(yīng)的物理檢查及化驗(yàn)。

2.5.1 染色體核型檢查：342例患者中行染色體核型檢測(cè)的有290例，均為46XX。

2.5.2 內(nèi)分泌生化檢測(cè)：尿17-酮類固醇、血17-羥孕酮及睪酮測(cè)定對(duì)本病診斷有重要價(jià)值，具體結(jié)果見表3。

表3女性假兩性畸形患者的生化檢測(cè)結(jié)果Ta b.3Th e r e s u l t s o f b i o c h e mi c a l t e s t s o f FPHc a s e s Biochemical indicatorTotal（n）Elevated cases（n，%）Urine 17-ketosteroid 152 135（88.82）Blood 17-hydroxyprogesterone 107 90（84.11）Testosterone 143 104（72.73）

2.5.3 影像學(xué)診斷：女性假兩性畸形患者一般存在女性內(nèi)生殖器，143例行盆腔超聲檢查的患者中141例可檢測(cè)到子宮、雙側(cè)卵巢及輸卵管，但其中29例為幼稚子宮，2例為先天性無子宮，盆腹腔內(nèi)均未見睪丸存在。另外，腎上腺CT掃描對(duì)診斷由腎上腺增生引起的FPH有重要價(jià)值，本次統(tǒng)計(jì)中51例行此檢查的患者中46例發(fā)現(xiàn)腎上腺增生。

2.6 治療及預(yù)后

藥物和手術(shù)聯(lián)合治療是女性假兩性畸形主要的治療方法。藥物治療主要是終身服用可的松類藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)的激素水平，手術(shù)主要是糾正外生殖器畸形。342例女性假兩性畸形患者中單純服用可的松類藥物治療的有13例，單純接受手術(shù)的有70例，128例患者接受了藥物和手術(shù)的聯(lián)合治療。手術(shù)方式主要是陰蒂切除術(shù)（或陰蒂縮短術(shù)）、陰道或外陰成形術(shù)。其中隨訪的138例患者（隨訪時(shí)間1個(gè)月～10年）男性化程度均有不同程度好轉(zhuǎn)，其中39例有月經(jīng)來潮，24例已結(jié)婚，6例已生育。另外，堅(jiān)持終身服用藥物對(duì)治療該病有重要意義，有3篇文獻(xiàn)報(bào)道未堅(jiān)持用藥的3例患者男性化癥狀再次加重。

3 討論

女性假兩性畸形的染色體核型是46XX，主要是女性胚胎或胎兒在宮腔內(nèi)接受了過高的雄激素刺激，而表現(xiàn)為不同程度的男性化特征。該病的發(fā)病原因有2種：（1）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，本研究中此類患者占70.47%。Pang等［2］從近650萬名新生兒的大樣本篩查中發(fā)現(xiàn)先天性腎上腺皮質(zhì)增生的發(fā)病率為1/13000～1/15000。它是由于位于6P21.3的基因突變導(dǎo)致合成皮質(zhì)醇的酶缺乏所致，最常見的是21-羥化酶缺陷，占先天性性征異常的80%～90%［3］。該酶缺乏可導(dǎo)致皮質(zhì)醇完全或部分缺乏，經(jīng)反饋?zhàn)饔檬勾倌I上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）增加，導(dǎo)致腎上腺代償性增生，使雄激素合成過多，引起女性性別分化不全，出生時(shí)伴有不明確的或男性化生殖器；（2）孕婦在孕期服用具有雄激素作用的藥物、患腎上腺腫瘤或多囊卵巢，都可能使體內(nèi)雄性激素過多而造成女性胎兒的男性化［4］。另外，有研究顯示患者男性化的程度與胎兒接觸雄激素時(shí)所處的發(fā)育階段有關(guān)，如果在胚胎12周后宮內(nèi)雄激素水平增高，由于胎兒的膀胱陰道隔已生長，陰道口與尿道口可能已經(jīng)被隔開，這時(shí)候只表現(xiàn)為陰蒂肥大；如發(fā)生在12周以前，除了陰蒂肥大外，還可有尿生殖竇存留，陰道口和尿道口有共同的開口，陰唇和陰囊皺褶有部分或完全的融合［5，6］。該病有正常的卵巢和苗氏管結(jié)構(gòu)（子宮、輸卵管和陰道上2/3），而缺乏華氏管結(jié)構(gòu)，所以該病患者通常外生殖器有不同程度的男性化，而內(nèi)生殖器（包括子宮、卵巢、輸卵管）常存在。另外，雄性激素及其代償產(chǎn)物增高可引起肌肉發(fā)達(dá)、兒童早期生長發(fā)育過速、身高和體質(zhì)量超過同齡兒童。本研究342例患者中95.52%的患者有骨齡的提前。

FPH常需內(nèi)外科聯(lián)合治療，即外生殖器重建和適當(dāng)?shù)募に靥娲委?，以使患者向女性方向發(fā)展。手術(shù)方式主要為外生殖器成型術(shù)，包括陰蒂成形術(shù)和陰道成形術(shù)。盡管許多研究已證實(shí)了手術(shù)可取得很好的治療效果［7～9］，但仍有研究提出陰蒂成型術(shù)可能會(huì)使患者性敏感度減低的觀點(diǎn)［10］。陰蒂是女性外生殖器的重要組成部分，為性敏感區(qū)，如何在陰蒂減積術(shù)中既能達(dá)到最佳外形，又能最大限度地保留陰蒂的感覺功能，是學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)［11］。目前國內(nèi)外使用最多的手術(shù)方式為陰蒂切除術(shù)或陰蒂縮短術(shù)，主要在陰蒂腹側(cè)做隱蔽切口，保留陰蒂背神經(jīng)及血管，以保證陰蒂的敏銳感覺。另外，手術(shù)需要選擇合適的時(shí)間，陰蒂切除術(shù)或陰蒂縮短術(shù)一般適宜在2～4歲時(shí)進(jìn)行，手術(shù)過早有復(fù)發(fā)需二次手術(shù)的可能，過遲則會(huì)影響患者精神心理［12］。同時(shí)無陰道的或陰道過短的患者應(yīng)行陰道成形術(shù)，應(yīng)在成熟年齡后或結(jié)婚前進(jìn)行。在外科整形時(shí)機(jī)上，我們強(qiáng)調(diào)應(yīng)在內(nèi)分泌治療3～6個(gè)月后進(jìn)行，一是在有效的激素替代治療后，術(shù)中可避免腎上腺皮質(zhì)危象出現(xiàn)；二是可避免不必要的陰蒂頭部分切除術(shù)；三是可減少術(shù)中及術(shù)后的出血。外科治療僅解決患者外觀及性生活問題，男性化癥狀的糾正還需靠終身服用糖皮質(zhì)激素類藥物，接受藥物治療越早，男性化癥狀糾正的越好。鑒于目前人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)還不夠，所以首次就診時(shí)間較遲，接受藥物治療的時(shí)間自然也較晚。現(xiàn)主張開始時(shí)應(yīng)大劑量應(yīng)用藥物，這樣對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺抑制較滿意，使雄激素產(chǎn)生較少，午夜投藥可以達(dá)到對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能較大的抑制［13］，之后根據(jù)患者24h尿酮類固醇含量及患者生長發(fā)育狀況調(diào)節(jié)至最小維持量，并堅(jiān)持終身服藥，如自行停藥，則男性化癥狀會(huì)再次復(fù)發(fā)。在CAH引起的女性假兩性畸形中，使用激素類藥物的目的在于抑制ACTH，使腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素減少，同時(shí)補(bǔ)充皮質(zhì)醇合成的不足，從而減輕男性化程度。失鹽型的CAH通常一旦確診就應(yīng)該用藥，較常用的有可的松和醛固酮。過去曾有過CAH患兒的孕婦再次懷孕，且產(chǎn)前懷疑CAH的一旦確定懷孕即應(yīng)使用地塞米松，如在確定胎兒患CAH后再開始使用則太遲，因?yàn)樘旱哪行曰卣饕呀?jīng)開始出現(xiàn)。該類藥物可在確定胎兒是男性或通過羊水穿刺術(shù)和基因突變確診為正常女性胎兒后停止使用。該治療大體上是可行并且有效的［14］。對(duì)青春期前和青春期間的患者可用醋酸可的松等中短效制劑，以便于調(diào)節(jié)，不易因過量造成抑制生長發(fā)育。青春期之后可用地塞米松等長效制劑，可減少對(duì)腎上腺皮質(zhì)抑制的波動(dòng)，有利于下丘腦、垂體和性腺功能的正?；驮陆?jīng)［15，16］。

雖然大部分FPH患者出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)外生殖器畸形，但由于對(duì)該病認(rèn)識(shí)不夠，首次就診時(shí)間較遲，這是導(dǎo)致預(yù)后不佳、影響患者心理的一個(gè)重要因素。另外，是否堅(jiān)持終身用藥對(duì)該病的預(yù)后也有重要影響。

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（編輯 王又冬，英文編輯 鄭華川）

Meta-analysis of 342Female Pseudohermaphroditism

LIQuan-rong，LINBei，YIXi-ling，LIUShui-ce，WANGSheng-tan，ZHANGShu-lan
（Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo summarize the clinical characteristics of female pseudohermaphroditism（FPH）in the publication from 1994to 2009and the cases diagnosed and treated in our hospital from 2000.MethodsWe employed Chinese and English name of“female pseudohermaphroditism”as a key word separately to retrieve published articles of FPHduring 1994to 2009.Ameta-analysis was performed together with the ten cases in our hospital.ResultsAmong 342cases involved in this study，only twenty-seven children were diagnosed immediately after birth and the other 315cases at the age of 1month to 59years with median age of 29.54years.The etiological factors were mostly congenital adrenal hyperplasia（70.47%）.Clinical manifestations were advanced bone age（95.52%），clitoromegaly （84.14%）and early virilization（77.24%）.The treatment mainly included drug and operation.Early diagnosis and available therapy were very important for the prognosis.ConclusionFPHis not rare，so we should improve our knowledge for its early diagnosis，good intervention and final better prognosis.

female pseudohermaphroditism；meta-analysis女性假兩性畸形（femalepseudohermaphroditism，F(xiàn)PH）是指內(nèi)生殖器有女性生殖腺而外生殖器類似男性的一種疾病。自從1865年Crecchio對(duì)假兩性畸形描述之后，陸續(xù)有個(gè)案和少數(shù)病例組報(bào)告，雖然該病并非罕見疾病，但仍以個(gè)案報(bào)道為主。至今其發(fā)病率的報(bào)道多為地區(qū)性的，瑞士某地區(qū)新生兒發(fā)病率為1/5000，而英國則為1/50000，我國發(fā)病率約為1/40000［1］。為提高對(duì)女性假兩性畸形的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將1994-2009年期間國內(nèi)外63篇文獻(xiàn)報(bào)道的332例以及我院2000年至今診治的10例女性假兩性畸形病例的臨床資料進(jìn)行薈萃分析。

R711.1

A

0258-4646（2010）01-0064-03

李全榮（1985-），女，碩士研究生.

林蓓，E-mail：linbei88@hotmail.com

2009-06-22

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