叢憲玲,孫 然,王 涵,孔祥波,張學(xué)文

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林長春 130033)

國內(nèi)外組織標(biāo)本庫發(fā)展的現(xiàn)狀及啟示

叢憲玲,孫 然,王 涵,孔祥波,張學(xué)文*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林長春 130033)

*通訊作者

隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)以及高通量技術(shù)的發(fā)展,醫(yī)學(xué)生物研究進入了一個嶄新的時代—以分子生物醫(yī)學(xué)為主導(dǎo)的時代,基礎(chǔ)和臨床研究得到了極大的發(fā)展。在這些研究中,高質(zhì)量的生物標(biāo)本的保存及完整而健全的病例信息和資料數(shù)據(jù)庫的建立尤其重要,是研究的基礎(chǔ)和重要保障。因為每一份組織標(biāo)本均可被視作一個小型的遺傳信息平臺,經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的保存并且擁有完整病例信息的組織標(biāo)本不僅是現(xiàn)在研究計劃的資源保障,而且在未來基礎(chǔ)和臨床研究中可繼續(xù)扮演信息資源庫的角色。

組織庫(Tissue Bank)是系統(tǒng)收集和存儲手術(shù)切除的人體正常和病理組織、血液樣品以及病理類型、臨床分期和治療效果、預(yù)防等方面的相關(guān)信息平臺。發(fā)達(dá)國家的一流醫(yī)療機構(gòu)均擁有了自己標(biāo)準(zhǔn)化的冰凍組織標(biāo)本庫,如美國、加拿大、英國、法國等均已建立完備的各種組織標(biāo)本庫[1-4]。本文通過對近年來關(guān)于國內(nèi)外組織標(biāo)本庫相關(guān)文獻的查閱,對組織標(biāo)本庫的發(fā)展特點作一個總結(jié):

1 國外組織庫發(fā)展的特點

1.1 規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化

美國是世界上最早成立專門組織庫的國家,全美組織庫及其產(chǎn)品由美國FDA負(fù)責(zé)管理。各醫(yī)療機構(gòu)組織庫都必須在FDA注冊,FDA負(fù)責(zé)對其進行考察和檢查,目前在美國和全世界已有近2 000家組織庫在FDA注冊,其中包括中國的2家。美國組織庫協(xié)會AATB(American Association of Tissue Banks)是一個專業(yè)性、非營利性、免稅的科學(xué)教育組織。它于1976年成立,主要致力于保證用于移植的同種異體組織都是安全的和高質(zhì)量的,并且能夠滿足全美需求量。因此,美國組織庫協(xié)會于1984年制定了第一部針對組織庫的、權(quán)威性的產(chǎn)業(yè)化標(biāo)準(zhǔn),即美國組織庫協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)。最新的版本是2008年出版的第12版。該標(biāo)準(zhǔn)涵蓋兩大類:對組織庫行為的要求和組織庫功能的界定;其中獨立的主題范圍很廣,包括供體選擇,組織庫管理,如何做好記錄和質(zhì)量監(jiān)控,以及所涉及的保險問題等。AATB還提供對組織庫人員能力的證明。組織庫專家測試考查組織庫人員關(guān)于組織庫各個方面的知識,包括對捐獻者的篩查原則及其組織適應(yīng)性的確定原則,組織采集、加工,去污染技術(shù),質(zhì)量控制和產(chǎn)品檢測,標(biāo)記、記錄和異體移植的臨床使用等,對于符合標(biāo)準(zhǔn)要求的人員,將頒發(fā)組織庫人員能力認(rèn)證證書[5]。

歐洲也在1991年成立了統(tǒng)一的歐洲組織庫協(xié)會EATB(European Association of Tissue Banks),并發(fā)表了EATB標(biāo)準(zhǔn),對全歐盟國家的組織標(biāo)本采集和利用進行統(tǒng)一的指導(dǎo)和管理,其最大特色是不斷吸納其他國家的會員。截止到2009年,EATB有包括我國在內(nèi)的46個國家的300多名會員[6]。

1.2 專業(yè)化和職能化

隨著對生物醫(yī)學(xué)資源的認(rèn)識提高,組織庫包含的內(nèi)容十分廣泛,諸如腫瘤庫、骨庫、眼庫、胚胎庫、腦組織庫、干細(xì)胞庫等等[7-10]。國外組織庫的發(fā)展趨勢逐漸走向?qū)I(yè)化,分工具體化,現(xiàn)就國外發(fā)展體系最為完善的腫瘤庫和骨庫作一介紹。

1.2.1 腫瘤庫 1973年意大利免疫學(xué)家因帕拉脫教授在一次會議上做了《腫瘤和免疫》的報告,建議外科切除的腫瘤組織,若保存起來做進一步的研究,對抗腫瘤研究將大有裨益。這是腫瘤組織標(biāo)本庫建立的最初來源。雖然近年來惡性腫瘤研究已經(jīng)取得了一定的進展,現(xiàn)有研究體系過于依賴動物和細(xì)胞株的研究,存在著一些無法克服的現(xiàn)象,如研究的重現(xiàn)性較差,周期長,進程較慢等,而利用患者自身的組織就克服了以上的弊端,成為了腫瘤研究工作的新方向。然而如何獲取這寶貴而有限的人體腫瘤資源并將其充分利用于腫瘤的研究,都是尚待解決的問題。針對這些問題,自二十世紀(jì)末期以來國外興起了標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤標(biāo)本庫的創(chuàng)建。隨之,國內(nèi)也漸見少數(shù)這方面的報道。國外先后建立起了單病種和多病種的腫瘤組織庫,并逐漸規(guī)范化,形成了標(biāo)準(zhǔn)化的操作體系。以著名的美國MD Anderson癌癥中心為例,該中心1993年便啟動建立了頭頸部腫瘤組織庫,是世界上最早的專業(yè)腫瘤標(biāo)本庫之一,至2007年10月,其已累計收集腫瘤樣本超過2.5萬例;2000年起,該中心又建立了胰腺癌組織庫,下設(shè)25個衛(wèi)星組織庫作為區(qū)域共享資源,并形成了完備的生物信息網(wǎng)絡(luò)[12,13]。2003年,英國也成立了國家腫瘤組織庫[11]。

腫瘤組織庫的建立為腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究提供了大量的標(biāo)本來源,可開展腫瘤突變基因篩選、基因診療、腫瘤高危人群遺傳咨詢、惡性腫瘤流行特征調(diào)查;也為開展細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、基因組學(xué)和蛋白組學(xué)等高新技術(shù)研究,探討新的腫瘤分類、診斷和預(yù)后標(biāo)準(zhǔn),為開發(fā)腫瘤早期檢測的實驗技術(shù)和新型的治療策略提供強大支持;對今后實現(xiàn)腫瘤病人的個性化治療和隨訪提供幫助;為更廣泛的國際交流與合作提供技術(shù)平臺。

1.2.2 骨庫 第一個真正的骨庫是古巴醫(yī)生Inclan于1942年建立的。1950年,美國醫(yī)生George Hyatt利用深凍和冷凍干燥技術(shù)建立了現(xiàn)代骨庫,臨床實踐證明同種骨移植成功率接近自體骨移植。目前,僅在美國每年就有15萬件以上的異體骨移植,是其他器官移植的10倍[14]。目前的趨勢是大型產(chǎn)業(yè)化骨庫開始取代分散的骨庫。我國是在近10年才開始建立正規(guī)的醫(yī)院骨庫,臨床應(yīng)用起步較晚,只有極少數(shù)骨庫采用深度冷凍、冷凍干燥和輻照滅菌技術(shù),與國外相比在規(guī)模、技術(shù)手段和臨床應(yīng)用方面都還有一定的差距。2000年我國首家醫(yī)用人體骨組織庫在太原成立,該組織庫參照美國組織庫協(xié)會和歐洲組織庫協(xié)會的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),建立了我國自己的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),其產(chǎn)品已經(jīng)進入了產(chǎn)業(yè)化階段,是目前國內(nèi)唯一得到政府批準(zhǔn)的人體骨組織庫。

1.3 產(chǎn)業(yè)化和信息化

目前,國外規(guī)模較大的組織庫都向產(chǎn)業(yè)化和信息化發(fā)展。其中美國組織庫協(xié)會(AATB)規(guī)模最大,產(chǎn)業(yè)化也最為成功,目前各國許多組織庫采用AATB提供的標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證。今天,AATB已經(jīng)擁有100多個子會員組織庫,1 100個獨立會員,每年有超過30 000個捐獻者提供150萬份組織器官。美國和歐洲的組織標(biāo)本庫形成了完備的生物信息網(wǎng)絡(luò)[11]。例如在AATB的協(xié)調(diào)下,全美(包括加拿大)的組織庫已構(gòu)成網(wǎng)絡(luò),實現(xiàn)了供體等資源的共享。

目前,美國的組織庫實行公司化運營,據(jù)估計美國骨移植產(chǎn)品當(dāng)年產(chǎn)值約40-50億美元[15]。各組織庫也向大學(xué)和科研院所有償提供組織標(biāo)本,供科研使用。

2 組織標(biāo)本庫在我國的發(fā)展和對策

我國是一個發(fā)展中的大國,從組織標(biāo)本庫建設(shè)的層面上說,我國也是生物醫(yī)學(xué)資源的大國。由于意識上認(rèn)識的差距和客觀原因,很長時間以來,我國并沒有建立具有國際規(guī)范的組織標(biāo)本庫,因而造成了大量醫(yī)學(xué)資源的浪費。在2007年之前,我國僅有三家腫瘤組織標(biāo)本庫?？上驳氖?近年國內(nèi)某些研究機構(gòu)緊密跟蹤國外的發(fā)展趨勢也建立了腫瘤庫,如北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院,天津腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、廣東省腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院等。其中天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和河南省腫瘤醫(yī)院,就分別與美國、挪威合作建立了具有國際化標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤組織庫,使我國組織標(biāo)本庫的建設(shè)邁上了新的臺階。針對國外的發(fā)展趨勢和我國的發(fā)展現(xiàn)狀提出以下三點建議:

2.1 提高各級醫(yī)療機構(gòu)利用生物醫(yī)學(xué)資源的意識,縮小觀念的差距是關(guān)鍵

許多醫(yī)院和醫(yī)生認(rèn)識不到特定患者相應(yīng)的組織標(biāo)本的重要價值,這直接反映的是對寶貴的生物醫(yī)學(xué)資源認(rèn)識上的差距。目前我國各省級的很多專科醫(yī)院都沒有建立自己的標(biāo)本庫。嚴(yán)格意義上講,只要有能力收集特定患者的實體組織標(biāo)本包括血液、血清、體液、皮膚、器官等等都可以建立相應(yīng)的組織標(biāo)本數(shù)據(jù)庫,并且建立組織標(biāo)本庫的硬件設(shè)備(主要是低溫存儲設(shè)備)大多數(shù)有條件的醫(yī)院是可以承受的,在經(jīng)濟上和技術(shù)上的要求完全可以達(dá)到。

2.2 不照搬國外經(jīng)驗,各級醫(yī)院發(fā)展具有自己特色的組織標(biāo)本庫

組織標(biāo)本庫的建設(shè)不在一朝一夕,而是一個長期、系統(tǒng)的工程。國外的經(jīng)驗我們不能完全照搬,應(yīng)該結(jié)合實際,建立具有我國特色的組織標(biāo)本庫,這將為我國制定切實的合理工作方針,開展針對我國國情的原創(chuàng)藥物的研究打下重要的基礎(chǔ)。比如可以結(jié)合地方疾病防控的特點,在建設(shè)上不必求大求全,可以結(jié)合地方高發(fā)病、常見病,先建立針對特定疾病的專業(yè)化組織庫,如河南腫瘤醫(yī)院的食管癌組織庫和云南省腫瘤醫(yī)院的遺傳性大腸癌組織庫[16]等等,在此基礎(chǔ)上再謀求進一步的發(fā)展。

2.3 組織庫的建設(shè)應(yīng)該提高到衛(wèi)生醫(yī)藥發(fā)展的戰(zhàn)略高度上,由國家衛(wèi)生部門成立專門的管理機構(gòu),制定規(guī)范、統(tǒng)一管理,建立由上至下的全國性的網(wǎng)絡(luò)協(xié)作機制。

參照國外的經(jīng)驗,生物醫(yī)學(xué)資源的收集、管理和使用,應(yīng)由國家衛(wèi)生主管部門制定相應(yīng)的條例細(xì)則,并且要本著同國際接軌的出發(fā)點,從技術(shù)層面和倫理道德層面上給予規(guī)范,這樣即有利于生物醫(yī)學(xué)資源的統(tǒng)一管理和利用,又有助于加強國際合作。醫(yī)學(xué)研究和藥物研究已經(jīng)進入高通量時代,1998年美國國家人類基因組研究實驗室的Kononen等首次提出了組織芯片的概念后,美國、日本、英國等國家正積極籌建國家臨床組織病理庫和數(shù)據(jù)庫,并以此為基礎(chǔ)研發(fā)組織芯片,為其開展高通量的藥物研究,打下了良好的基礎(chǔ)[17,18]。因此,組織標(biāo)本庫的建設(shè)應(yīng)從國家戰(zhàn)略高度上著手,努力追趕世界先進水平國家。

3 展望

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入,人們逐漸認(rèn)識到高質(zhì)量的生物樣本是決定轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要限速性因素[19]。相比國外,我國取材的成本相對低廉,樣品數(shù)量豐富,種類多樣,地域分布廣泛。我國更應(yīng)該抓住發(fā)展的機遇,制定相關(guān)的政策扶持,發(fā)揮自己的優(yōu)勢,將人體組織標(biāo)本庫的發(fā)展作大、作強,搶占組織庫建設(shè)國際制高點[20]。

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1007-4287(2010)01-0148-03

吉林省科技廳國際合作課題資助項目(20080739)

2009-07-14)