史青楊,李春洪,馮麗華

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,吉林長(zhǎng)春 130021)

不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)的免疫病因研究進(jìn)展

史青楊,李春洪,馮麗華*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,吉林長(zhǎng)春 130021)

近代生殖免疫研究表明當(dāng)一對(duì)夫婦患有反復(fù)妊娠丟失,且不能歸因于遺傳、內(nèi)分泌、解剖異常和感染時(shí),常稱其為“不可解釋的”即“不明原因”反復(fù)自然流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneouse abortion,URSA),其中約80%由免疫學(xué)因素造成,免疫治療能使此類婦女妊娠至足月[1]?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外近年來關(guān)于URSA的免疫病因及治療進(jìn)展綜述如下。

1 URSA的免疫機(jī)制

免疫因素引起的URSA分為兩種:同種免疫型和自身免疫型;同種免疫型與人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)相容性有關(guān),多表現(xiàn)為封閉抗體(blocking antibody,BA)缺乏,約占URAS的2/3;自身免疫型通?？稍诨颊唧w內(nèi)檢出各種抗體,約占URAS的1/3。均可造成胚胎和胎盤組織免疫性損傷而流產(chǎn)。

1.1 封閉抗體與不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)

1981年Beer認(rèn)為RSA夫婦共有HLA-D/DR的頻率顯著高于正常生育夫婦,即相容性大[2]?？赡苡捎诜驄D間HLA相

*通訊作者容性大,母體很難產(chǎn)生抗HLA-D/DR及抗輔助性T淋巴細(xì)胞受體的封閉性抗體,同時(shí)母體內(nèi)抑制性細(xì)胞數(shù)目少,因而母體對(duì)胎兒免疫排斥作用強(qiáng)而造成流產(chǎn)。近年研究熱點(diǎn)集中在HLA-G的描述,HLA-G是絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞少量表達(dá)的一種非典型HLA抗原,它具有極弱的多態(tài)性及相應(yīng)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的局限性和保守性等特征,其基因表達(dá)產(chǎn)物是母體-胎兒界面含量最多的HLA蛋白質(zhì)。HLA-G通過與多種自然殺傷細(xì)胞(cell natural killer cell,NK)抑制性受體結(jié)合,下調(diào)蛻膜NK細(xì)胞對(duì)胎兒的殺傷;與細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)作用,保護(hù)胎兒免受母體CTL細(xì)胞殺傷;可以抑制CD4+T細(xì)胞增殖,結(jié)合CD8分子,溶解靶細(xì)胞等。王炎秋等人研究發(fā)現(xiàn)HLA-G不但能誘導(dǎo)免疫逃逸作用,使胚胎不被母體排斥,而且HLA-G蛋白在具有侵襲性的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞呈高表達(dá),與胚胎植入過程中滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲性和能力密切相關(guān)[3]。HLA-G表達(dá)下降,尤其在妊娠頭3個(gè)月,可使滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕分化過程受阻,滋養(yǎng)細(xì)胞不易侵入子宮蛻膜及重鑄螺旋動(dòng)脈,絨毛著床過淺,血管發(fā)育欠佳,不能有效供應(yīng)胎盤營(yíng)養(yǎng),使胎盤生長(zhǎng)發(fā)育受限,可導(dǎo)致流產(chǎn)[4]。1993年,李大金等對(duì)RSA患者利用單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)封閉實(shí)驗(yàn)及補(bǔ)體依賴性微量細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn),進(jìn)行了BA的檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn):原發(fā)性RSA患者,BA陽性率明顯低于正常妊娠組及繼發(fā)性RSA組,說明BA的缺乏是導(dǎo)致原發(fā)性RSA的主要原因[5]。1998年,李大金等又用流式細(xì)胞儀分析了正常生育婦女及RSA患者血清中BA對(duì)配偶外周血T淋巴細(xì)胞CD3、CD4及CD8抗原的反應(yīng),認(rèn)為原發(fā)R SA患者胚胎滋養(yǎng)葉細(xì)胞不能有效表達(dá)CD3及CD4等相關(guān)抗原可能是導(dǎo)致BA缺乏的原因[6]。

1.2 自身免疫因素與不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)

本文主要針對(duì)近年來備受矚目的抗磷脂抗體(Antiphospholipid Antibody,APA)、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體(Anti-β2-glycoproteiAtibodies,Anti-β2-GPI)、抗甲狀腺抗體(Antithyroid Antibodies,ATA)、抗精子抗體(Antisperm Antibody,ASAb)進(jìn)行綜述。

1.2.1 抗磷脂抗體

APA家族是針對(duì)磷脂或磷脂與血漿蛋白的復(fù)合體所產(chǎn)生的一組不同的自身抗體。主要包括抗心磷脂抗體(Anticardiolipin Antibodies,ACA)和狼瘡抗凝物質(zhì)(Lupus Anticoagulant,LAC)。二者是抗磷脂綜合征(Antiphospholipid Syndrome,APS)典型實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。按照1999年國(guó)際APS專題研討會(huì)提出3種與APS有關(guān)的妊娠丟失類型,80%以上的RSA患者血清中至少存在1種APA;近1/3反復(fù)流產(chǎn)患者血清中存在多種(3種或3種以上的)APA,而正常早孕婦女僅2.86%血清中存在多種APA[7],APA陽性的婦女提示有可能發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)。

1.2.1.1 抗心磷脂抗體

ACA是RSA患者必檢項(xiàng)目。ACA的免疫分型以IgG類最有臨床意義[8]。王秀麗等研究,流產(chǎn)組中ACA陽性率隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而逐漸增加,在患者出現(xiàn)多種APA時(shí)ACA是主要因素,與反復(fù)流產(chǎn)的關(guān)系更為密切[9]。2005年ArchunanG研究結(jié)論是ACA是導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的重要因子[10]。

ACA引起流產(chǎn)的確切機(jī)理目前尚不清楚,歸納起來大致為[11,12]①作用于滋養(yǎng)層表面的磷脂依賴抗原,影響其粘附、融合和分化過程,使合體滋養(yǎng)層細(xì)胞形成不足,造成子宮對(duì)胚胎接受性降低,維持妊娠的胎盤激素如hCG,hPL分泌減少;②干擾血栓素A2(thromboxane,TXA2)和前列腺環(huán)素(prostacyclin,PGI)的平衡,導(dǎo)致血小板聚集,形成微血栓,引起胎盤梗死,造成不良妊娠結(jié)局;③作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的磷脂,引起胎盤血栓形成和血管收縮,胎盤血流量減少,或引起胎盤血管炎,致使胎兒氧供及營(yíng)養(yǎng)不足而死亡。④對(duì)抗凝物質(zhì)有抑制作用,干擾β2-糖蛋白 I(β2-glycoprotein,β2-GP I)與磷脂結(jié)合,β2-GP I為天然的抗凝物質(zhì),與帶陰電荷的磷脂結(jié)合后可抑制磷脂依賴性凝血反應(yīng);此外ACA與磷脂結(jié)合后使蛋白C(protein C,PC)的活化受阻,導(dǎo)致PC抗凝功能和促纖維蛋白溶解功能障礙。

1.2.1.2 狼瘡抗凝物質(zhì)

LAC是一種磷脂依賴性病理性循環(huán)抗凝物質(zhì),為免疫球蛋白IgG,IgM或兩者混合型的抗磷脂抗體。LAC主要存在SLE等自身免疫性疾病和腫瘤患者,還可見于動(dòng)靜脈血栓患者及習(xí)慣性流產(chǎn)患者。妊娠婦女胎盤可產(chǎn)生豐富的各種類型的免疫球蛋白,胎盤在發(fā)育過程中受體內(nèi)外某些因素的刺激產(chǎn)生的免疫球蛋白中可能包含有LAC,當(dāng)LAC進(jìn)入血液系統(tǒng)時(shí)會(huì)引起妊娠婦女血液凝固性增強(qiáng)。習(xí)慣性流產(chǎn)婦女中大約為10%-30%[13,14]。

1.2.2 抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體

國(guó)外許多學(xué)者研究認(rèn)為β2-GP I可增強(qiáng)心磷脂與APA的連接,APA識(shí)別心磷脂和β2-GP I的復(fù)合物。β2-GP I被看作是APA真正的靶抗原。有研究,β2-GP I依賴性ACA的敏感性略低,但特異性為 100%[22]。提示β2-GP I依賴性ACA對(duì)于診斷妊娠丟失是較準(zhǔn)確的指標(biāo)。

RSA患者血清中 anti-β2-GP I的滴度往往升高。anti-β2-GPI和ACA經(jīng)常是一致的。對(duì)于anti-β2-GP I導(dǎo)致流產(chǎn)的作用機(jī)制尚不十分清楚,目前有以下幾種觀點(diǎn):①anti-β2-GP I能抑制PGI2的合成,增加胎盤TXA2,使PGI2/TXA2比值失調(diào)導(dǎo)致血栓的形成[15];②β2-GP I通過其第五區(qū)域連接到滋養(yǎng)層,而且能夠被anti-β2-GP I識(shí)別,這種抗體連接可下調(diào)滋養(yǎng)層HCG的合成和分泌,從而導(dǎo)致胎盤功能的下降引起流產(chǎn)[16]。③anti-β2-GP I與β2-GP I結(jié)合,增強(qiáng)了β2-GPI與磷脂表面結(jié)合的能力,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗活化的PC結(jié)合,形成活化PC的后天抵抗,從而阻礙PC對(duì)活化的凝血因子V的滅活,凝血功能亢進(jìn),血栓形成,造成絨毛微血管栓塞,胎盤梗塞發(fā)育不良,抑制胎兒發(fā)育,從而導(dǎo)致流產(chǎn)[17]。

1.2.3 抗甲狀腺抗體

ATA主要分為三種,抗甲狀腺過氧化物酶抗體,抗甲狀腺球蛋白抗體和抗促甲狀腺素受體抗體,其中與RSA關(guān)系密切的為前兩種。Mecacci等證實(shí)抗甲狀腺抗體除與RSA有關(guān)外,還與死胎及先兆子癇有關(guān),其中亞臨床的甲狀腺功能改變個(gè)體占53.8%。得出結(jié)論:A TA是預(yù)測(cè)反復(fù)自然流產(chǎn)婦女的妊娠結(jié)果的有效指標(biāo)[18]。所以A T A 的檢測(cè),對(duì)有2次以上流產(chǎn)或甲狀腺異常的婦女應(yīng)該是常規(guī)檢查項(xiàng)目。

ATA導(dǎo)致RSA的機(jī)制尚不清楚,目前有兩種假說[19,20]:其一是人的胎盤產(chǎn)生多種促甲狀腺素樣激素,包括HCG等,可能是這些激素與增多的ATA發(fā)生生物化學(xué)作用而導(dǎo)致流產(chǎn)。另一假說認(rèn)為ATA是自身免疫亢進(jìn)的繼發(fā)標(biāo)志,而不是導(dǎo)致妊娠失敗的直接因素,ATA只反映導(dǎo)致妊娠失敗的異常免疫反應(yīng)。現(xiàn)第二種假說多被學(xué)者們所接受。

1.2.4 抗精子抗體

Menge等發(fā)現(xiàn)早期胚胎上有精子抗原,AsAb可以通過介導(dǎo)補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞和殺傷細(xì)胞直接殺傷受精卵和早期胚胎[21]。女性體內(nèi)AsAb在受精卵著床以后主要作用于滋養(yǎng)層細(xì)胞。妊娠前85天正是胚胎發(fā)育吸收滋養(yǎng)層營(yíng)養(yǎng)的時(shí)期,如受到AsAb干擾便可能導(dǎo)致流產(chǎn)。

2 URSA的治療現(xiàn)狀

2.1 同種免疫型RSA的免疫學(xué)治療

目前多采用丈夫的淋巴細(xì)胞皮下注射,常規(guī)檢查丈夫血乙肝5項(xiàng)和丙肝,艾滋病,梅毒抗體等,若有異常可采用無關(guān)健康個(gè)體的淋巴細(xì)胞皮下注射。關(guān)于具體免疫劑量、間隔時(shí)間及次數(shù),文獻(xiàn)中報(bào)道各異。1990年,張錦峰等首次對(duì)165例血清中無抗丈夫B淋巴細(xì)胞抗體的妻子,進(jìn)行皮內(nèi)注射丈夫的淋巴細(xì)胞,并在整個(gè)治療期間進(jìn)行抗B淋巴細(xì)胞抗體的動(dòng)態(tài)觀察。結(jié)果,治療后再次懷孕的35例RSA病例中31例妊娠成功,4例失敗,成功率88.57%[22]。1998年,李大金等對(duì)40例RSA患者行白細(xì)胞治療,妊娠成功率86.2%,有先兆早產(chǎn)癥狀者,除常規(guī)保胎外,加用地塞米松10mg/日靜推,連用3-5日,或口服強(qiáng)的松5 mg/日連用3-5日,也可用小劑量腸溶阿司匹林40 mg/日,連用5-7日,妊娠成功率94.12%[23]。

2.2 自身免疫型RSA的免疫學(xué)治療

RSA免疫療法治療原則歸納為:治療原發(fā)疾病;清除血中的抗體;抑制抗體的產(chǎn)生;改善凝血異常等幾方面。常用抗凝藥物有腸溶阿司匹林、肝素、潘生丁等,免疫抑制劑為腎上腺皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松。但目前尚無公認(rèn)的用藥方法,即使是臨床上應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的傳統(tǒng)療法(阿司匹林+潑尼松)用藥劑量亦未統(tǒng)一?，F(xiàn)臨床上常采用聯(lián)合用藥,以減少單一藥物的劑量,從而降低其副作用。為了防止類固醇激素引起的并發(fā)癥,近年逐漸采用皮下注射低分子肝素取代類固醇激素,有研究表明既往有妊娠10周后流產(chǎn)或有血栓病史者,在妊娠前或在確認(rèn)妊娠后,開始用肝素或低分子肝素抗凝治療,同時(shí)使用小劑量阿司匹林,直至分娩前停用,將顯著提高妊娠成功率[24]。可使APS患者妊娠成功率由原來的0%-40%提高到70%-80%[25]。

2.3 靜脈輸注免疫球蛋白治療URSA

關(guān)于靜脈輸注免疫球蛋白(intravenousimmunoglo bulins,IVIG)在URSA中的應(yīng)用,國(guó)外報(bào)道較多。文獻(xiàn)報(bào)道常用方案有:①IVIG400 mg-500 mg/kg.d,連續(xù)用1-3天,間隔3-4周1次,直至孕26-32周。②小劑量每次200 mg/kg,妊娠后每4周1次,至26-32周。③單療程大劑量:妊娠后20 g/d,連續(xù)用5天。④聯(lián)合肝素、阿司匹林。妊娠后給予肝素5 000 IU,每天2次皮下注射,阿司匹林75 mg/日口服,同時(shí)IVIG400 mg-500 mg/kg.d,連續(xù)用1-3天,間隔3-4個(gè)月1次。

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