李家倫，戴 宇

(重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，重慶 400030)

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSVE)，簡稱為單純皰疹腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，是單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)所致的一種急性中樞系統(tǒng)病毒感染性疾病，是散發(fā)性致命性腦炎最常見的病因[1]。HSVE常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血壞死，故又稱為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。由于HSVE具有高病死率、病情嚴(yán)重、發(fā)展迅速等特點(diǎn)，且治療效果受患者意識水平和神經(jīng)功能缺損程度的影響，故應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療。筆者就該病的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 抗HSV藥物治療

阿昔洛韋(acyclovir):由葛蘭素威康(Glaxo Wellcome)公司研發(fā)，于1981年首次上市，是第一個(gè)特異性抗皰疹類病毒的開環(huán)核苷類藥物。從20世紀(jì)80年代初至今，詳細(xì)的臨床評價(jià)已證明了阿昔洛韋的價(jià)值，業(yè)內(nèi)人士對其臨床作用也一致認(rèn)同。阿昔洛韋是嘌呤核苷類物質(zhì)，為廣譜抗病毒藥，體外和體內(nèi)對皰疹病毒包括HSV-1和HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)等均有抑制作用[2]。阿昔洛韋進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復(fù)制:一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制;二是在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。其常用劑量為10 mg/kg，靜脈滴注，每8 h 1次，每次靜脈滴注時(shí)間在1 h以上，每日劑量為30 mg/kg，持續(xù)14～21 d為1個(gè)療程，少于10 d者常有復(fù)發(fā)[3-4]。阿昔洛韋的不良反應(yīng)包括注射部位的炎癥或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、發(fā)燒、輕度頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能異常等，偶可引起急性腎功能不全、白細(xì)胞和紅細(xì)胞下降，昏迷、意識模糊、幻覺、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀罕見。在臨床上，應(yīng)緩慢靜脈滴注，每次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)在1 h以上并囑咐患者多喝水，可以避免藥物化合物晶體在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)形成結(jié)晶，從而減少急性腎功能不全等不良反應(yīng)[5]。近年來，阿昔洛韋抗病毒治療HSVE面臨新的挑戰(zhàn)，對阿昔洛韋耐藥的HSV已經(jīng)從患復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、癌化療和骨髓移植等患者中分離出來?？偟膩碚f，目前阿昔洛韋是一種有效的治療藥物，但如何增加其療效卻值得思考。Wintergerst等[6]使用合成的β-干擾素聯(lián)合阿昔洛韋治療HSVE取得了很好的效果。此外，在靜脈用藥治療后，用于繼續(xù)治療的有效口服藥物尚待開發(fā)[7]。

更昔洛韋(ganciclovir，DHPG):是1980年由Syntex Research的Julien Verheyden和John Martin合成的抗病毒藥物，為治療巨細(xì)胞病毒感染的首選藥物。更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥苷的核苷類似物，與阿昔洛韋不同之處在于，其側(cè)鏈上另有1個(gè)羥甲基，在體外其對所有皰疹病毒包括巨細(xì)胞病毒有效。更昔洛韋可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。其常用劑量為5 mg/kg，靜脈滴注，每12 h 1次，每次滴注1 h以上，療程14～21 d，腎功能減退者劑量應(yīng)酌減。其常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和腎功能損害，與劑量有關(guān)，停藥后可以恢復(fù);中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神異常、緊張、震顫等發(fā)生率約5%，偶有昏迷、抽搐等。由于更昔洛韋易被HSV或VZV的胸苷激酶磷酸化，因此對阿昔洛韋耐藥的HSV對更昔洛韋也交叉耐藥[8-9]。

阿糖腺苷(vidarabine):可與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成，具有抗HSV-1和HSV-2的作用，用于治療HSVE，也可用于治療免疫抑制患者的VZV感染[10]，但對巨細(xì)胞病毒感染則無效。本品的單磷酸酯有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用。日劑量為每kg體重15 mg，按200 mg藥物+500 mL輸液(預(yù)熱至35～40℃)的比例配液，連續(xù)靜脈滴注，療程為10 d。該藥不良反應(yīng)很大，包括消化道反應(yīng)、中樞系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制(白細(xì)胞、血紅蛋白減少等)以及轉(zhuǎn)氨酶升高，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量大小有關(guān)。因不良反應(yīng)較大以及阿昔洛韋比阿糖腺苷更有效且安全性高，近年來已少用于臨床[11]。

膦甲酸鈉(foscarnet sodium):為非核苷焦磷酸鹽類似物，具有抗HSV和巨細(xì)胞病毒的活性。由于膦甲酸可選擇性抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故對阿昔洛韋耐藥的HSV和VZV均有效。用法為0.18 mg/(kg·d)，分3次靜脈滴注，連用14 d為1個(gè)療程。其常見不良反應(yīng)為消化道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶增高、貧血、血小板減少等，嚴(yán)重反應(yīng)為可逆的腎功能損害。

1.2 免疫治療

干擾素(IFN):是一類分泌性蛋白，具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能，本身無毒性，也不影響正常細(xì)胞功能。對于HSVE，可用α-干擾素60×106IU/d肌肉注射，連用30 d;或用β-干擾素全身用藥與鞘內(nèi)注射聯(lián)合治療。

皮質(zhì)類固醇:目前，尚無循證醫(yī)學(xué)的資料支持或否定皮質(zhì)類固醇在治療HSVE中的作用。病情危重，影像學(xué)提示出血壞死灶，腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯增多、出現(xiàn)紅細(xì)胞者可酌情使用。推薦使用甲基潑尼松龍大劑量沖擊療法，500～1 000 mg加入500 mL糖鹽水中靜脈滴注，1次/d，連用3～5 d;隨后改用潑尼松口服，每日60 mg清晨頓服，以后逐漸減量。

1.3 對癥支持治療

對癥支持治療對于重癥和昏迷患者至關(guān)重要，可維持患者水、電解質(zhì)平衡，且給予靜脈營養(yǎng)。對于重癥患者，應(yīng)收入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療，密切監(jiān)測病情變化。對于高熱患者，應(yīng)予以物理降溫，如患者體溫在40℃以上時(shí)，降溫不宜過快，以免引起寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)?；颊叱：喜d癇發(fā)作，可予以抗癲癇藥物對癥治療。嚴(yán)重腦水腫患者應(yīng)早期給予脫水、降顱內(nèi)壓，包括短程給予皮質(zhì)類固醇。此外，加強(qiáng)護(hù)理也不可忽視，應(yīng)注意保持呼吸道通暢，預(yù)防褥瘡及呼吸道、泌尿道感染等并發(fā)癥，在恢復(fù)期可行康復(fù)治療。

2 療效評價(jià)

目前，尚無一個(gè)科學(xué)客觀定量的方法評價(jià)其治療效果以及決定何時(shí)停藥。在臨床工作中，應(yīng)多根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來判斷療效[12]。NIH專家組正計(jì)劃開展通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)對HSVE患者腦脊液(CSF)的HSV病毒DNA進(jìn)行定量檢測，來評估療效及預(yù)后。

3 預(yù)后

若不給予治療，大約70% ～80%的患者會有生命危險(xiǎn)，并且存活的患者也常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前，由于早期應(yīng)用阿昔洛韋抗HSV治療，死亡率明顯下降[13]。此病的預(yù)后在很大程度上取決于患者開始使用阿昔洛韋治療的時(shí)間、患者的年齡和意識狀態(tài)等。30歲以下和無明顯意識障礙的患者較老年或表現(xiàn)為昏迷的患者存活的可能性大。

[1]王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:164-167.

[2]Ropper AH，Samuels MA.Adams and Victor's Principles of Neurology[M].8th edition.New York:The McGram-Hill Companies， Inc， 2005:734-782.

[3]Rowland LP，Merritt HH.Merritt's Neurology[M].8th edition.Philadephia:Lippincott Williams＆ Wilkins，2005:175-211.

[4]Whitley RJ.Herpes simplex encephalitis:adolescents and adults[J].Antiviral Res， 2006， 71(2-3):141-148.

[5]McGrath N ，Anderson NE ，Croxson MC ，et al.Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir:diagnosis and long term outcome[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，63(3):321-326.

[6]Wintergerst U，Kugler K，Harms F，et al.Therapy of focal viral encephalitis in children with aciclovir and recombinant beta-interferon-results of a placebo-controlled multicenter study[J].Eur J Med Res，2005，10(12):527-531.

[7]O’Brien WJ，Narasimhan J，Guy J，et al.The effects of interferon-α and acyclovir on herpes simplex virus type-1 ribonucleotide reductase[J].Antiviral Res，1998，38(2):107-116.

[8]Lakeman FD，Whitley RJ.Diagnosis of herpes simplex encephalitis:application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group[J].J Infect Dis，1995，171(4):857-863.

[9]Whitley RJ，Cobbs CG，Alford CA，et al.Diseases that mimic herpes simplex encephalitis:diagnosis， presentation， and outcome.NIAD Collaborative Antiviral Study Group[J].JAMA，1989，262:234-239.

[10]Whitley RJ，Alford CA，Hirsch MS，et al.Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis[J].N Engl J Med，1986，314(3):144-149.

[11]Sk?ldenberg B，F(xiàn)orsgren M，Alestig K，et al.Acyclovir versus vidarobine in herpes simplex encephalitis:randomized multicenter study in consecutive Swedish patients[J].Lancet，1984，2(8 405):707-711.

[12]Atkins JT.HSV PCR for CNS infections:pearls and pitfalls[J].Pediatr Infect Dis J，1999，18:823-824.

[13]Raschilas F，Wolff M，Delatour F，et al.Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients:results of a multicenter study[J].Clin Infect Dis，2002，35(3):254-260.