吉順莉，張春燕，戈延茹

(江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

吉順莉，張春燕，戈延茹

(江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

納米粒是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，其體積微小、結(jié)構(gòu)特殊，在醫(yī)藥領(lǐng)域中顯示出特殊的優(yōu)勢。該文根據(jù)近年來文獻(xiàn)，對納米粒的特點(diǎn)、制備、后處理以及應(yīng)用等方面進(jìn)行了介紹。

納米粒;納米載藥系統(tǒng);制備;后處理

藥物傳遞系統(tǒng)領(lǐng)域中，納米粒大小界定在1～1 000 nm之間，藥物被分散、包封、吸附于聚合物粒子上，根據(jù)制備方法的不同，可制成納米球和納米囊等，所用的聚合物為天然或合成的高分子材料。由于納米粒性質(zhì)上的優(yōu)越性，納米載藥系統(tǒng)已成為國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)的重要研究方向，現(xiàn)作如下綜述。

1 納米載藥系統(tǒng)的特點(diǎn)

1.1 靶向性和緩釋性

載藥納米?？勺鳛楫愇锒痪奘杉?xì)胞吞噬，到達(dá)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的肝、脾等靶部位和連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。到達(dá)靶部位的載藥納米粒，可由載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速率。通過調(diào)整載體材料種類或配比，可控制藥物的釋放速率，從而制備出具有緩釋特性的載藥納米粒。

1.2 增加藥物的吸收

納米粒高度分散，表面積巨大，這有利于增加藥物與吸收部位生物膜接觸面積。納米粒特殊的表面性能，使其在小腸中的滯留時間大大延長。納米粒對藥物還具有保護(hù)作用，以上綜合作用的結(jié)果是明顯提高藥物的吸收和生物利用度。

1.3 增加生物膜的通透性

與一般藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不同，納米粒通過內(nèi)吞等機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，因此可以增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮。

1.4 降低藥物的毒副作用

載藥納米粒的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其他部位的濃度，從而大大降低了藥物的全身性毒性[1]。

2 納米粒的制備及其應(yīng)用

2.1 制備方法

乳化聚合法:適用于液體聚合物單體，常見的如氰基丙烯酸烷基酯(ACA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)類，分別在OH-和γ-射線催化下發(fā)生分子間聚合，形成聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。這種方法在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用已不多。

天然高分子固化法:將天然高分子材料用加熱、膠凝、脫水、聚合等方法固化，必要時還需加交聯(lián)劑，具有較好的生物降解性和相容性，但存在制備困難、成本高、質(zhì)量無法控制、不能大規(guī)模生產(chǎn)等缺點(diǎn)。

乳化-溶劑揮發(fā)法:是將聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，藥物溶解或分散在該有機(jī)溶劑中，再將此溶液滴加到水相中進(jìn)行乳化，形成O/W型乳劑，所用乳化劑或表面活性劑有明膠、聚乙烯醇(PVA)等，形成穩(wěn)定的乳液后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。此法適合制備親脂性藥物的納米粒。復(fù)乳(W/O/W)法可用于制備載有水溶性藥物的納米粒。Sanchez等[2]用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制得α-干擾素的PLGA納米粒，平均粒徑280 nm。上述兩法均需高速均質(zhì)器或超聲乳化裝置，這些方法在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上的制備尚可行，但對于規(guī)?；纳a(chǎn)，應(yīng)采用低耗能的乳化裝置。

乳化-溶劑擴(kuò)散法:是溶劑揮發(fā)法的改進(jìn)。將與水混溶的溶劑和與水不溶性有機(jī)溶劑混合作為油相，當(dāng)油相與水相接觸時，與水混溶的溶劑自動擴(kuò)散進(jìn)入水相，在兩相間產(chǎn)生界面紊流，界面能降低，界面騷動，形成更小的納米級乳滴，接著再固化、分離，即得納米粒。隨著與水混溶的溶劑比例的增加，粒徑則顯著降低。

鹽析法:一些高分子材料在某些鹽類存在時會產(chǎn)生鹽析，故可用于制備某些高分子材料的納米粒。Allemann等[3]用本法制備了載抗精神病藥savoxepine的聚乳酸(PLA)納米粒，包封率達(dá)95%。該法制備工藝簡單，避免了有機(jī)溶劑殘留，產(chǎn)率高，易于規(guī)?；a(chǎn)。

納米沉淀法:將藥物和聚合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤肓硪环N聚合物的非溶劑，聚合物材料因溶解度下降可沉淀出來，將藥物包裹形成納米粒。常用的非溶劑為水。

高壓乳勻法:早期應(yīng)用于脂肪乳等制備，其分散過程集合了渦旋、空化、剪切、碰撞和強(qiáng)烈混合等多種作用，在制備過程中可完成滅菌，能滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求。Nathalie等[4]將親水性藥物鹽酸普萘洛爾采用此法成功制得了高包封率PLGA納米粒。

超臨界流體技術(shù):將聚合物或藥物溶解在超臨界液體中，當(dāng)該液體通過微小孔徑的噴嘴減壓霧化時，隨著超臨界液體的迅速汽化，即析出固體納米粒[5]。該法常用于相對分子質(zhì)量在10 000以下的聚乳酸納米粒的制備，但不適合于相對分子質(zhì)量更大的聚乳酸，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物和載體材料在超臨界液體中不溶解。此法使用對環(huán)境無害的溶劑，并且有利于制備出無有機(jī)溶劑殘留的粒子，故越來越引人注目，但超臨界技術(shù)比較復(fù)雜，工藝條件控制難度大。

機(jī)械粉碎法:主要包括高能球磨法、超聲噴霧法、高能振動磨加濕法、超音速氣流、膠體磨法、微射流設(shè)備法等。所有機(jī)械粉碎要達(dá)到納米級都比較困難，對設(shè)備要求較高，還需注意與設(shè)備的長時間接觸對設(shè)備的腐蝕可能造成制品的污染。此法可用于大生產(chǎn)。

2.2 后處理

無菌處理:一般有煮沸滅菌、射線滅菌和過濾滅菌3種方法。對于不同的藥物和載藥，最佳的滅菌方式則不同，影響因素較多，需要通過試驗(yàn)來確定。多數(shù)載體系統(tǒng)煮沸滅菌后會有一定的改變;PACA類載體不適合用射線滅菌;過濾滅菌可能是一種比較好的方式，用0.22 μm的微孔濾膜過濾200 nm以下的載藥納米粒，可得無菌的混懸液，且藥物回收率超97%。

穩(wěn)定化處理:納米藥物的粒徑很小，是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，長期放置的物理穩(wěn)定性仍是一個難題。解決方法至少有2種，即冷凍干燥或加入助懸劑增加介質(zhì)的黏度。冷凍干燥一般需要加入凍干保護(hù)劑，但冷凍干燥過程中納米粒的粒徑也可能長大，在放置過程中其粒徑還可能進(jìn)一步變大。冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)是可以提高藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性，但成本較高。在納米藥物的混懸液中加入助懸劑，方法簡單，但不適用于注射的藥物。

表面修飾:對納米粒進(jìn)行表面修飾可使其具有某些特殊的性質(zhì)，比較常用的有長循環(huán)化與抗體修飾等。長循環(huán)化的方法包括聚乙二醇(PEG)化學(xué)修飾，即用各種表面活性劑，特別是用含聚氧乙烯結(jié)構(gòu)的表面活性劑進(jìn)行表面處理等;抗體修飾主要是用各種單克隆抗體修飾納米粒的表面，使之成為主動靶向的藥物載體。

2.3 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

用于抗腫瘤藥物的載體:納米粒的應(yīng)用可提高藥物對腫瘤部位的靶向性，提高療效，降低毒副作用[6]。另外，納米?？缂?xì)胞膜的機(jī)制與游離藥物不同，主要以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，不受細(xì)胞膜上相應(yīng)泵的作用。已有試驗(yàn)證實(shí)[7]，抗腫瘤藥物與納米粒結(jié)合后可克服腫瘤組織的多藥耐藥性(MDR)問題。美國研制的紫杉醇清蛋白納米粒作為第一個靜脈注射用納米制劑已獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)并上市。

用于抗感染藥物的載體:納米粒粒徑很小，而微生物感染機(jī)體時可引起炎癥反應(yīng)，在炎癥部位的細(xì)胞通透性亢進(jìn)，載藥納米粒很容易進(jìn)入感染部位。納米粒的表面若進(jìn)行化學(xué)修飾，如聚乙二醇化，則納米?？砷L時間地在血液中循環(huán)，而最終在感染部位積蓄增加，這有利于抗微生物藥物的治療。桂卉等[8]研究了鏈霉素納米粒在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用，結(jié)果表明，鏈霉素納米粒在降低結(jié)核感染模型動物死亡率及減輕肺臟病變程度方面較普通鏈霉素均有較大地增強(qiáng)。

用于多肽蛋白類藥物的載體:多肽蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)易被胃腸道蛋白酶降解，且相對分子質(zhì)量較大，口服吸收難，臨床多采用注射給藥。將其制成納米粒，可保護(hù)藥物免遭蛋白酶的降解，提高藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，并有利于腸道黏膜對藥物的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。尹宗寧等[9]對糖尿病大鼠皮下注射胰島素納米囊，研究持續(xù)7 d，每3 d重復(fù)給藥1次的降糖作用與每日3次給予相同劑量胰島素的效果相當(dāng)。

用于眼科藥物的載體:普通滴眼液在給藥后，由于刺激性眼部產(chǎn)生大量淚液，可將藥物迅速稀釋并清除;另一方面，水性介質(zhì)中的藥物在眼部也難以穿過角膜而進(jìn)入眼內(nèi)，最終導(dǎo)致治療效果較差。納米粒作為眼科用藥的載體，表面具有一定的黏附性，可使其在眼部的滯留時間延長;納米粒的材料多為高分子化合物，具有相當(dāng)?shù)挠H脂性，比較容易透過角膜而進(jìn)入眼內(nèi)，有利于藥物對眼部病癥的治療。將匹羅卡品制成納米粒兔眼給藥后，與藥物水溶液相比，房水中藥物濃度增加，半衰期延長，消除速率顯著降低[10]。

用于診斷試劑:納米粒作為診斷試劑有多方面的應(yīng)用，體外應(yīng)用可提高檢測癌細(xì)胞的靈敏度，體內(nèi)可將納米粒作為放射診斷的載體、計(jì)算機(jī)化的X射線斷層掃描的載體和核磁共振成像的陰性對比劑等。納米粒可作為體內(nèi)診斷試劑是因?yàn)槠渚哂辛己玫捏w內(nèi)分布特征。作為診斷試劑所用的納米粒主要是納米尺度的超順磁性氧化鐵[11]。

用于中藥:利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，開發(fā)中藥納米新制劑，可有望解決中藥劑型存在的生物利用度低等問題。對從中藥中提取的單一有效成分而言，其納米化制備相對較易實(shí)現(xiàn)。而中藥有效部位體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，以此作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點(diǎn)具有更現(xiàn)實(shí)的意義。由于有效部位組成的多樣性，其納米化制備較復(fù)雜，需研究的問題尚多。

用于基因治療的載體:隨著基因治療臨床研究的發(fā)展，基因的運(yùn)載方式是目前基因治療能否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。用控釋納米粒輸送核苷酸有許多優(yōu)越性，如能夠保護(hù)核苷酸，防止降解，能夠靶向輸送核苷酸。安江洪等[12]制備了殼聚糖納米粒，它能有效地與質(zhì)粒連接，并有很高的包封率，能保護(hù)DNA免受核酸酶的降解，殼聚糖納米粒在體外能將報告基因轉(zhuǎn)染到細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。

用于反義寡核苷酸(ASON)的載體:ASON是基因分子水平上的治療藥物，具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小、藥效高等優(yōu)點(diǎn)，正受到全世界的普遍關(guān)注。目前反義藥物開發(fā)的主要障礙是有效的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)。納米粒載體能顯著增強(qiáng)ASON的細(xì)胞穿透性，提高它對核酸酶的耐藥性，并能改變其在細(xì)胞內(nèi)的命運(yùn)。納米粒是一種性能優(yōu)良的非病毒類ASON給藥系統(tǒng)，具有廣闊的應(yīng)用前景[13]。

用于疫苗的載體:納米?？诜罂纱┰轿改c道而被吸收，因此可作為疫苗口服輸送的載體，誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答和防御性免疫。鼻內(nèi)免疫也將是誘導(dǎo)黏膜免疫相當(dāng)有吸引力的途徑，納米粒還可將疫苗輸送至呼吸道。研究表明，納米載藥系統(tǒng)在疫苗黏膜給藥方面具備很大的潛力[14]。

3 問題與展望

雖然納米粒作為藥物載體已有實(shí)際應(yīng)用，但不容回避的是，納米粒的應(yīng)用還面臨一些重要問題，包括可供選擇的藥用載體材料比較有限，制備方法的工業(yè)化還有一定困難，納米粒的長期穩(wěn)定性、有效性和安全性有待考慮，以及包裝和成本問題等，這些尚需業(yè)內(nèi)人士進(jìn)行全面而深入的研究。隨著納米科技的快速發(fā)展，納米粒在藥學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)入一個新的階段，納米粒作為藥物載體的優(yōu)勢非常明顯，相信隨著研究的不斷深入，納米載藥系統(tǒng)必將成為人類征服疾病的又一有力工具。

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TQ460.6;R945

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1006－4931(2010)14－0082－02

吉順莉(1985-)，女，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬团c新技術(shù)，(電子信箱)jsntjsl@126.com。

2009－09－21)