陳慶年

(江蘇省泰州市藥品招標(biāo)服務(wù)中心，江蘇 泰州 225300)

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3代頭孢菌素頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦按一定配比組成的復(fù)方制劑。頭孢哌酮通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到殺菌作用，舒巴坦除對(duì)淋球菌和不動(dòng)桿菌屬有抗菌活性外，還可抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)產(chǎn)酶耐藥菌株的抗菌活性[1]，兩者結(jié)合能明顯增強(qiáng)頭孢哌酮的抗菌作用，臨床治療可取得很好的療效。其常見的不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、過敏反應(yīng)、頭痛及藥物熱等，以皮疹及惡心、嘔吐最常見，偶有注射部位疼痛;可致血液系統(tǒng)改變，如中性粒細(xì)胞減少癥、血紅蛋白減少、血小板減少、低凝血酶原癥等;近來(lái)還有致喉頭水腫、三叉神經(jīng)痛、雙硫侖樣反應(yīng)和肝損害的報(bào)道。其不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制不完全清楚，筆者擇其代表性不良反應(yīng)進(jìn)行原因探討，供廣大臨床醫(yī)藥工作者參考。

1 藥物熱

藥物熱是因使用藥物直接或間接引起機(jī)體的發(fā)熱，是藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)之一。正確認(rèn)識(shí)藥物熱，有助于對(duì)患者的病情及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷，防止誤診、誤治。藥物熱以抗感染藥物所致最常見，可能是藥物作為外來(lái)的抗原性物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。幾乎每一種抗菌藥物均可引起一些變態(tài)反應(yīng)，該變態(tài)反應(yīng)在藥理學(xué)上難以預(yù)測(cè)，與劑量無(wú)關(guān)，屬質(zhì)變型異常，減少劑量后不會(huì)改善癥狀，必須停藥;按發(fā)病機(jī)制歸類屬于Ⅲ型(免疫復(fù)合物型)變態(tài)反應(yīng)，常與患者特異性體質(zhì)有關(guān)。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉系β-內(nèi)酰胺類抗生素，β-內(nèi)酰胺類藥物所致藥物熱常表現(xiàn)為體液免疫及細(xì)胞免疫雙重異常，表現(xiàn)為外周血IgG，IgA，IgM，CD3，CD4，CD8值明顯增高[2]。這不僅可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)B淋巴細(xì)胞大量克隆增殖，轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD4+及 CD8+T 細(xì)胞克隆增殖[3]。王玲等[4]報(bào)道 3例患者，因感染應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，體溫不但不下降，反而較用藥前增高;或本不發(fā)熱，應(yīng)用抗生素后驟然高熱;或原有病情已改善，發(fā)熱仍持續(xù)存在，不能用原有的感染來(lái)解釋又找不到其他原因，考慮為藥物熱。對(duì)于藥物熱，最好的辦法是防患于未然。首先應(yīng)掌握用藥指征，不濫用抗生素;其次應(yīng)仔細(xì)觀察病情，明確診斷，對(duì)癥下藥。在考慮發(fā)熱各種可能性的同時(shí)，一定要把藥物熱包括進(jìn)去，尤其是有過敏體質(zhì)者。另外，老年人由于免疫功能減退，易發(fā)生免疫紊亂，更要注意藥物熱。

2 過敏反應(yīng)

單樺等[5]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應(yīng)以一般性過敏、過敏性休克為主，比例高達(dá)52.94%。劉皈陽(yáng)等[6]報(bào)道頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率為29.6%，皮膚及其附件損害發(fā)生率為31.8%。導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原因是頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉都有致敏的可能，且與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。一般認(rèn)為，頭孢哌酮R1側(cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇，在生產(chǎn)過程中混入蛋白質(zhì)、雜質(zhì)與頭孢菌素的降解物，具有抗原性，可引起過敏反應(yīng)[7]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或其降解產(chǎn)物與組織蛋白結(jié)合后獲得免疫原性，可刺激機(jī)體CD4+Th2細(xì)胞與B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，IgE抗體以其Fc段與靶細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεR結(jié)合，機(jī)體呈致敏狀態(tài)。致敏者再次接觸此類抗原，特異性抗原與靶細(xì)胞2個(gè)以上IgE分子結(jié)合，即可能介導(dǎo)橋聯(lián)反應(yīng)，橋聯(lián)反應(yīng)引發(fā)FcεR聚集，介導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒。細(xì)胞脫顆粒后釋放血管活性物質(zhì)，如組胺、肝素、前列腺素、5-羥色胺，白三烯及多種酶類，可引起平滑肌收縮、黏液分泌、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、血壓下降、組織損傷，產(chǎn)生的過敏性休克多為速發(fā)型超敏反應(yīng)，嚴(yán)重的可致患者死亡。

3 血液系統(tǒng)改變

凝血功能障礙和出血并發(fā)癥可能是頭孢菌素不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種血液學(xué)毒性反應(yīng)。與文獻(xiàn)報(bào)道的其他頭孢類抗生素一樣，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可引起血液系統(tǒng)的改變，其中血小板減少癥所占比例為0.8%，因此，具有致出血的潛在危險(xiǎn)。頭孢哌酮具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈，可干擾體內(nèi)維生素K的代謝，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機(jī)制，而導(dǎo)致較明顯的出血傾向，提示在應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板數(shù)量，必要時(shí)可應(yīng)用維生素K1來(lái)拮抗出血傾向。段麗芳等[8]報(bào)道2例患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后血小板嚴(yán)重下降，2例患者都存在腎功能不全，長(zhǎng)期維生素K攝入不足和抗菌藥物應(yīng)用減少其合成，但都無(wú)常規(guī)補(bǔ)充維生素K，也可能進(jìn)一步促使凝血功能不全。同時(shí)，由于患者機(jī)體整體狀況較差，以致在停藥后和對(duì)癥治療后血小板也無(wú)法恢復(fù)正常。提示今后使用該類藥品時(shí)，應(yīng)注意維生素K的補(bǔ)充，同時(shí)考慮患者的基礎(chǔ)疾病和機(jī)體狀況，否則可能會(huì)引起不可逆的甚至是致死性的損害。

4 肝臟損害

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能損害的報(bào)道少見，導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損傷主要是其中頭孢哌酮的作用。發(fā)病機(jī)制可能與頭孢哌酮主要通過膽汁排泄，僅19% ～35%自尿排泄，肝臟病變及膽道阻塞時(shí)藥物清除率降低、半衰期延長(zhǎng)、分布容積增大等有關(guān)。值得注意的是，盡管多數(shù)用藥參考及藥物說明書中均明確指出:頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉慎用于嚴(yán)重肝臟疾病、嚴(yán)重膽道梗阻、老年人以及腎功能障礙同時(shí)存在肝功能不全的患者，但臨床用于肝病肝功能不全患者的報(bào)道并不少見，更有研究者將之作為肝硬化并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的首選藥物[9]。因此，該藥對(duì)肝臟的不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床醫(yī)生足夠的重視，對(duì)于上述存在肝功能不全或膽道梗阻患者應(yīng)慎重使用，確需應(yīng)用時(shí)應(yīng)告知患者或家屬不良反應(yīng)情況并簽字;一旦應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，嚴(yán)密觀察病情變化，注意臨床癥狀、體征，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)停藥，并予以保肝及支持治療，避免出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害以及患者死亡。

5 三叉神經(jīng)痛

三叉神經(jīng)痛為三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性短暫劇烈疼痛，臨床上疼痛常局限于一側(cè)。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致三叉神經(jīng)痛較少見。薛玉榮等[10]報(bào)道1例，患者從無(wú)三叉神經(jīng)痛史，也無(wú)慢性口腔及牙齒疾患，第1次用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時(shí)三叉神經(jīng)疼痛程度較輕，患者可以忍受，第2天再用時(shí)癥狀加重。分析原因可能有:患者年老體弱，其重要器官心、肝、腎、腦大多退化，功能減退，排泄功能降低，血清中的藥物濃度升高，從而導(dǎo)致毒性反應(yīng);藥品在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生的高分子雜質(zhì)或其代謝產(chǎn)物進(jìn)入機(jī)體引起變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致三叉神經(jīng)炎性水腫;藥物的重復(fù)刺激引發(fā)潛在的“扳機(jī)點(diǎn)”。因此，在臨床用藥過程中應(yīng)當(dāng)慎重、注意觀察，對(duì)老年患者尤應(yīng)注意，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)停藥，同時(shí)給予對(duì)癥支持治療，減輕患者的痛苦。

6 雙硫侖樣反應(yīng)

白酒的主要成分為乙醇，進(jìn)入人體后，90%在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛在乙醛脫氫酶作用下再轉(zhuǎn)化為乙酸，乙酸再進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最后氧化分解成水和二氧化碳，僅少量的乙醇由尿液排出。雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛蓄積，而產(chǎn)生人體不適?；颊叻秒p硫侖后在一定時(shí)間內(nèi)飲酒，可發(fā)生面紅、頭暈、惡心、嘔吐、心動(dòng)過速甚至休克，嚴(yán)重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、驚厥和死亡?；颊咴陬^孢哌酮鈉舒巴坦鈉用藥期間或停藥后7 d(也有人提議為安全起見以10 d為宜)內(nèi)應(yīng)禁止飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料及糖果)，因?yàn)樵陬^孢哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)上，其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的3位上有甲硫四氮唑基團(tuán)，該基團(tuán)有抑制乙醛脫氫酶的功能，故與乙醇聯(lián)用時(shí)可引起一系列不良反應(yīng)。

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