肖金魚，王炳勝，劉順良，史宇翔

(中國人民解放軍第251醫(yī)院，河北 張家口 075000)

風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為疑難病之一，是一種病因不明的慢性消耗性、反復(fù)發(fā)作性、以關(guān)節(jié)癥狀為主的自身免疫性疾病，中醫(yī)稱之為白虎歷節(jié)、頑痹。此病有病程纏綿難愈、其痛徹骨、致殘率高的特點，發(fā)病10年后只有50%的患者能夠繼續(xù)工作，是一種嚴重危害人類健康的常見病。迄今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病尚無療效好的治療方法和手段，但采用中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療，從抗炎消腫、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)機體免疫方面入手多可收到病情緩解甚至治愈的效果。風濕痛消丸是我院根據(jù)風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理，自行研制的一種純中藥非標準制劑，其主要成分包括馬錢子、川烏、羌活、獨活、麻黃、木瓜、乳香、紅花、杜仲、沒藥、川芎、續(xù)斷等，臨床應(yīng)用近10余年，效果滿意[1]。筆者現(xiàn)就其中主要成分在抗炎消腫、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)方面的藥理作用研究進展作一綜述。

1 抗炎消腫作用

1.1 馬錢子

魏世超等[2]從馬錢子中提取出番木鱉堿(士的寧)、總生物堿(除去部分士的寧)、非生物堿3個成分，觀察各成分對角叉菜膠所致大鼠足腫脹及棉球致肉芽增生的影響。結(jié)果總生物堿能明顯抑制大鼠足腫脹和大鼠肉芽組織增生，番木鱉堿及非生物堿對上述炎癥無明顯影響。而Yin等[3]的試驗證明，馬錢子堿及其氮氧化物能抑制炎癥組織的前列腺素E2(PGE2)釋放，降低血管通透性和完全佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血漿中6－羰基－前列腺素F12(6－keto－PGF12)與5羥色胺(5－HT)的含量，從而起抗炎作用。張梅等[4]的研究表明，在誘導(dǎo)的兔軟骨細胞凋亡模型中加入不同劑量的馬錢子堿，其凋亡率明顯下降并呈量效關(guān)系，以高劑量組(250 mg/L)最顯著，與正常軟骨細胞組比較，二者凋亡率并無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(t=0.51，P ＞0.05)，提示馬錢子堿可抑制軟骨早期凋亡，保護軟骨組織，從而達到治療風濕性關(guān)節(jié)炎的目的。徐麗君等[5]采用觀察大鼠棉球肉芽增生及角叉菜膠引起足跖腫脹的方法，考察了馬錢子粉、非生物堿、非士的寧生物堿、士的寧的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)馬錢子粉具有抗實驗性關(guān)節(jié)炎作用，且有效部位為非士的寧生物堿，提示馬錢子堿具有較好的抗炎作用。

1.2 羌活

秦彩玲等[6]發(fā)現(xiàn)，口服、灌胃、腹腔注射羌活揮發(fā)油可不同程度地抑制小鼠二甲苯耳水腫以及大鼠的角叉菜膠足腫脹、糖酐足腫脹，且與應(yīng)用劑量有一定的關(guān)系，其抗炎作用可能與垂體－腎上腺素皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。

1.3 木瓜

木瓜齊墩果酸可抑制前列腺素、核苷酸、組胺、花生四烯酸酯氧酶(LTB4)等合成、釋放，還可抑制白細胞的游走及肉芽組織增生，提高清除自由基的能力，降低補體活性，故齊墩果酸對非免疫性炎癥有明顯抑制作用[7]。

1.4 紅花

Toshihiro等[8]認為紅花中的長鏈6，8－雙醇化合物是抗炎活性的主要有效成分。長鏈6，8－雙醇化合物對甲醛性大鼠足腫脹、對組胺所致大鼠皮膚毛細血管的通透量增加及大鼠棉球肉芽腫形成均有明顯的抑制作用，其作用機制可能是通過降低毛細血管通透性，減少炎性滲出，抑制炎癥過程及肉芽增生。紅花中的多種有效成分可影響免疫功能，拮抗血小板活化因子(PAF)受體，提高體內(nèi)一氧化氮(NO)水平，清除氧自由基;還能拮抗多種炎癥因子，有較好的抗炎作用。

1.5 乳香

Fan等[9]用隨機雙盲法觀察乳香提取物對佐劑誘導(dǎo)路易鼠關(guān)節(jié)炎的治療效果，觀察炎癥程度、外周水腫和促炎癥反應(yīng)的腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)與白細胞介素 －1β(IL－1β)，并評估了其毒副作用。結(jié)果顯示，當給予乳香提取物0.9 g/(kg·d)時，給藥20～25 d后明顯降低了路易鼠炎癥病變程度(P＜0.05)，給藥18，20，22 d后能明顯減輕路易鼠外周水腫(P＜0.05)，并能抑制TNF－α和IL－1β的水平表達(P＜0.05)，表明乳香提取物具有顯著的抗炎作用。Anja等[10]進行了乳香酸類成分激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)和Ca2+通道試驗，結(jié)果表明，具有11－羰基結(jié)構(gòu)特征的活性成分比沒有強。根據(jù)這個特征篩選出活性成分11－羰基乳香脂酸(11－keto－Bas)，可通過激活MAPK和分子內(nèi)的Ca2+來激活多型核白細胞(PMNL)。

2 鎮(zhèn)痛作用

2.1 馬錢子

殷武[11]報道，馬錢子堿腹腔注射30 min后發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，半數(shù)有效量(ED50)與哌替啶給藥15 min后的 ED50相近，具有鎮(zhèn)痛強度大、持續(xù)時間長的特點。朱建偉等[12－13]的試驗(熱板法)證明，馬錢子具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，且在10～30 mg/kg劑量范圍內(nèi)藥效強度與給藥劑量呈正相關(guān)。以馬錢子堿為主藥進行組方研究，自制復(fù)方馬錢子堿并用3個劑量進行熱板法鎮(zhèn)痛試驗，與嗎啡進行平行比較，結(jié)果大劑量組鎮(zhèn)痛效果明顯超過嗎啡組。

2.2 川烏

張宏等[14]的試驗證明，制川烏能顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，延長小鼠扭體潛伏期和熱板刺激小鼠舔足潛伏期，提高熱板小鼠痛閾值，具有顯著的中樞鎮(zhèn)痛作用。川烏鎮(zhèn)痛功效與煎煮時間、給藥劑量具有顯著相關(guān)性，發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效的最佳煎煮時間為6 h，最佳給藥劑量為24 g/kg。

2.3 獨活

宋京都等[15]研究發(fā)現(xiàn)，九眼獨活對小鼠急性腹膜炎和耳腫脹有明顯的抗炎作用，且九眼獨活優(yōu)于獨活，牛尾獨活則無抗炎作用，但3個品種都有鎮(zhèn)痛作用，尤其對扭體鎮(zhèn)痛有一定療效。

2.4 杜仲

辛曉明等[16]通過輻射熱照射、熱板致痛、醋酸扭體、痛經(jīng)法制造疼痛模型，分別以高、中、低劑量杜仲多糖(EOP)進行治療。結(jié)果輻射熱照射法給藥后與給藥前比較，EOP各劑量組均能明顯提高小鼠痛閾，其中高、中劑量組有極顯著性差異(P＜0.01);熱板致痛法給藥后與給藥前比較，僅EOP高劑量組有鎮(zhèn)痛作用;醋酸扭體法給藥后與給藥前比較，EOP中、高劑量組有明顯的鎮(zhèn)痛作用;痛經(jīng)法給藥后與給藥前比較，僅EOP高劑量組對痛經(jīng)模型小鼠有作用。

2.5 乳香

Kimmatkar等[17]發(fā)現(xiàn)乳香提取物(BSE)能減輕膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，增強骨關(guān)節(jié)的屈伸，減少關(guān)節(jié)隆突并有修復(fù)功能，提示BSE不僅可用于治療膝關(guān)節(jié)炎，還可用于治療其他類似的關(guān)節(jié)炎。

2.6 沒藥

宋凡波等[18]發(fā)現(xiàn)沒藥的不同提取物均有鎮(zhèn)痛作用，揮發(fā)油、醇提物+揮發(fā)油對小鼠均有明顯的鎮(zhèn)痛作用，后者比前者作用更強。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

周愛香等[19]從免疫變態(tài)反應(yīng)性炎癥、遲發(fā)超敏反應(yīng)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能和特異性抗體生成等方面對復(fù)方馬錢子片的免疫藥理活性進行了試驗，發(fā)現(xiàn)復(fù)方馬錢子片在200 mg/(kg·d)的劑量下，對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的早期炎癥、后期繼發(fā)性損害及對小鼠遲發(fā)超敏反應(yīng)均有非常明顯的抑制作用，而對小鼠的巨噬細胞吞噬功能以及對綿羊紅細胞免疫所致血凝素抗體的含量均無明顯影響。上述結(jié)果表明，復(fù)方馬錢子片僅作用于細胞免疫，不影響體液免疫和非特異性屏障機能，說明其選擇性地抑制細胞免疫、機體對免疫復(fù)合物的超敏反應(yīng)，但其又無較廣泛的免疫抑制。因此，在臨床應(yīng)用時，既能達到治療目的，又可避免因廣泛的免疫抑制而出現(xiàn)的副作用。趙紅衛(wèi)等[20]研究馬錢子堿對小鼠淋巴細胞功能影響的試驗表明，馬錢子堿(10，20 mg/kg)劑量能顯著增強小鼠對二硝基氯苯(DNCB)的特異性細胞免疫反應(yīng)，但5，10，20 mg/kg劑量不影響對綿羊紅細胞(SRBC)的特異性體液免疫反應(yīng)。對環(huán)磷酰胺(Cyc)降低的上述反應(yīng)，3個劑量的馬錢子堿均有顯著恢復(fù)作用(P＜0.05～0.01)。馬錢子堿 10 mg/kg劑量能增強伴刀豆球蛋白 A(ConA)及脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的脾淋巴細胞增殖(P＜0.05)，對所降低的脾淋巴細胞尤其細胞增殖反應(yīng)，5～20 mg/kg劑量范圍內(nèi)均可使其恢復(fù)(P＜0.05～0.01)?？梢?，鎮(zhèn)痛有效劑量的馬錢子堿對小鼠淋巴細胞具有功能依賴性的免疫調(diào)節(jié)作用，且對正常的免疫系統(tǒng)無影響。

4 結(jié)語與展望

目前，一些免疫抑制劑多為生物制劑，對身體的副作用比較明顯，而且價格昂貴。風濕痛消丸作為一種純中藥復(fù)方制劑，含有明顯抗炎鎮(zhèn)痛、消腫、免疫抑制作用的成分，具有毒副作用小、成本低的特點，是治療風濕、類風濕病的有效藥物，應(yīng)用前景十分廣闊。

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