趙 炎 陸付耳

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所,武漢 430030

小檗堿(Berberine,BBR)是一種異喹啉,分子式[C20H18NO4]+,廣泛存在于小檗科等許多植物中。由于對多種革蘭陽性及陰性菌具有抑菌作用,同時又能增強白細胞及肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力,臨床現(xiàn)廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等感染性疾病。小檗堿是中藥黃連的主要有效成分之一,故鹽酸小檗堿又稱黃連素。黃連盡管為清熱解毒的代表藥物,但早在魏晉時期,《名醫(yī)別錄》就有“黃連止消渴”的記載;《肘后備急方》、《本草綱目》也有記載,在治療消渴的方劑配伍中,不少含有黃連。目前,小檗堿應用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療已經(jīng)超過20年,但其作用機制、療效仍不明確,相關(guān)研究甚多。筆者就近幾年來國內(nèi)外對小檗堿治療糖尿病的研究進展綜述如下。

1 降糖

小檗堿的降糖功效最初于20年前得到證實[1-2],后續(xù)研究陸續(xù)展開,其降糖機制包括改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)β細胞功能。

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指機體存在胰島素信號轉(zhuǎn)導缺陷,對一定量的胰島素反應性減低的一種異常生理狀態(tài),是導致2型糖尿病的重要原因。小檗堿可通過改善胰島素抵抗而調(diào)控血糖。人類細胞株(CEM、HCT-116、SW1990、HT1080、293T 、轉(zhuǎn)染乙肝病毒的人肝細胞等)在小檗堿干預后,胰島素受體(InsR)表達水平升高,胰島素刺激后InsR β亞單位及Akt磷酸化水平增強,從而血糖降低[3]。臨床研究[4]則發(fā)現(xiàn),小檗堿治療后的患者外周血中表達InsR的淋巴細胞數(shù)量顯著增長,血糖降低。而糖酵解、脂質(zhì)合成和糖原合成的的限速步驟主要是葡萄糖轉(zhuǎn)運,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)則是細胞轉(zhuǎn)運葡萄糖的載體,小檗堿可顯著降低血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)水平,同時提高GLUT4水平,推測RBP4-GLUT4系統(tǒng)可能是小檗堿降糖作用的重要靶點。

肝細胞核因子-4α(HNF-4α)被認為是調(diào)節(jié)糖、脂代謝及肝細胞生長分化的重要分子之一,小檗堿可能通過提高肝臟HNF-4αmRNA及蛋白表達來實現(xiàn)對胰島素抵抗狀態(tài)的改善[5]。小檗堿可通過影響呼吸鏈酶復合物Ⅰ而抑制L6骨骼肌細胞及肌肉組織線粒體的呼吸作用,且該作用呈劑量依賴性;小檗堿可呈時間和劑量依賴性地刺激 L6骨骼肌細胞葡萄糖攝取,且不因胰島素濃度的增加而改變,也不會被非磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制劑所抑制[6]。

小檗堿可刺激糖酵解而增強葡萄糖代謝,其機制可能是通過提高AMP/ATP比例[7],激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK);小檗堿也是公認AMPK激活劑[6],可直接激活 AMPK而不依賴于 LKB1或者CaMKKβ的激活,并在AMPK的磷酸化中起主要作用,而呼吸鏈酶復合物Ⅰ可通過提高AMPK活性改善機體胰島素抵抗[8];小檗堿還可提高AMPK、蛋白激酶Czeta(PKCzeta)以及蛋白激酶 B底物蛋白(AS160)的磷酸化水平,對蛋白激酶B(PKB)無明顯影響;可促進胰島素抵抗狀態(tài)下靶細胞對葡萄糖的攝取[9],其促進胰島素主要靶器官肝臟(HepG2)及脂肪(3T3-L1)細胞株的葡萄糖攝取機制不同于胰島素的直接作用[10]。

1.2 調(diào)節(jié)β細胞功能

對于HIT-T15細胞株及原代小鼠胰島β細胞的作用,小檗堿可能直接刺激其分泌胰島素而降低血糖[11],機制與關(guān)閉細胞膜上AT P和電壓依賴性鉀通道,開放鈣通道,細胞內(nèi)鈣增加有關(guān)。對MIN-6細胞株和原代大鼠胰島β細胞的作用有爭論,有研究[12]發(fā)現(xiàn),小檗堿可促進葡萄糖刺激下的胰島素釋放;有的則認為是通過激活AMPK抑制了胰島素分泌[13];另外,亦有最新研究[14]發(fā)現(xiàn),小檗堿可促進糖尿病模型大鼠胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌,提高血清中胰島素水平,并可增加胰腺β細胞數(shù)量。

此外,也有報道[15]小檗堿具有類似于α葡萄糖苷酶抑制劑的作用,減少Caco-2細胞株對葡萄糖的吸收。

2 調(diào)節(jié)血脂

糖尿病多同時伴有脂代謝的紊亂,脂代謝紊亂可誘發(fā)糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。脂肪在非脂肪組織的沉積引起胰島素抵抗,更重要的在于血脂異常是多種心血管疾病的危險因素,嚴重影響糖尿病患者的預后。小檗堿是一種作用機制不同于他汀類的降脂藥,高脂血癥患者口服小檗堿3個月,發(fā)現(xiàn)患者血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均顯著下降,與其在倉鼠模型中的研究結(jié)果相一致。通過對HepG2細胞的研究發(fā)現(xiàn),小檗堿實現(xiàn)上述作用的機制可能在于通過調(diào)節(jié)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)活性,轉(zhuǎn)錄后提高低密度脂蛋白受體(LDLR)mRNA的穩(wěn)定性,上調(diào) LDLR的表達[16]。

在脂肪組織中,小檗堿可促進前脂肪細胞的增殖,減少脂肪細胞分化過程中脂質(zhì)的堆積、抑制脂肪細胞的分化,可能與其降低過氧化物酶增殖體激活受體γ 2(PPARγ 2)mRNA和蛋白質(zhì)的表達有關(guān),提示小檗堿在臨床上可能適合于治療肥胖的2型糖尿病患者;小檗堿能明顯降低3T3-L1前脂肪細胞C-Cb1相關(guān)蛋白(CAP)mRNA的表達,但不能增強PKB活性[17];小檗堿可抑制脂肪合成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子PPAR、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)mRNA和蛋白水平,與脂肪細胞分化有關(guān)的PPAR靶基因,如脂肪細胞結(jié)合蛋白2(aP2)、細胞分化抗原(CD36)、乙酰輔酶A氧化酶(ACO)、脂蛋白脂酶(LPL)等均能被小檗堿抑制,表明小檗堿作為PPARγ/α抑制劑可通過多分子靶點影響脂肪代謝,從而實現(xiàn)減重、降糖、降脂等功效[18]。

小檗堿對脂代謝的調(diào)節(jié)作用依然與AMPK激活有關(guān)。AMPK激活可促進脂肪酸氧化和減少脂肪合成。小檗堿可通過激活外周組織和中樞AMPK來減少脂肪合成,達到減輕體重的目的。對肥胖和糖尿病小鼠給予小檗堿治療,在不改變飲食的情況下,小鼠體重減少,葡萄糖耐量顯著改善[19];小檗堿可減少高脂肪飲食的Wistar大鼠的體重和降低血漿TG水平,并改善胰島素活性;小檗堿在激活AMPK后能使脂肪細胞中脂滴減少,脂肪合成基因表達受限,故在脂肪分化成熟過程中起抑制作用;小檗堿通過PI3K依賴性途徑提高3T3-L1脂肪細胞及 L6骨骼肌細胞AMPK活性,從而增強了L6骨骼肌細胞GLUT4的轉(zhuǎn)位、減少3T3-L1脂肪細胞中脂質(zhì)的沉積[20]。

3 抗炎作用

糖尿病被認為是一種慢性低度炎癥性疾病[21]。參與炎癥反應各階段的許多分子都受NF-κ B的調(diào)控,包括:TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6 、IL-8、IL-12、iNOS 、COX2、趨化因子、黏附分子、集落刺激因子等。已有研究[22]證實,小檗堿可通過抑制NF-κ B的活化轉(zhuǎn)位調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達而降低組織炎性反應從而改善游離脂肪酸(FFA)誘導的胰島素抵抗狀態(tài)。

4 改善氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

糖尿病患者體內(nèi)自由基生成量過多,同時體內(nèi)對自由基清除能力下降,自由基在體內(nèi)的積聚使血管、神經(jīng)及晶狀體等組織嚴重受損,導致糖尿病性腎病、心腦血管疾病、周圍神經(jīng)病變和眼部病變。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激既是生理狀態(tài)下細胞抵抗應激的重要機制,也是病理狀態(tài)下應激損傷細胞的重要機制。持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激發(fā)生在胰島素作用的靶組織,可引起胰島素抵抗;而發(fā)生在胰島β細胞,則可導致胰島β細胞的凋亡,引起胰島素分泌缺陷,由此提示,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可能是2型糖尿病發(fā)病兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)(胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷)的共同的亞細胞機制[23]。楊小玉等[24]發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著降低糖尿病大鼠血清中MDA含量,提高SOD、GSH-Px的活性,同時降低肝組織pc-Jun/JNK及GRP78 mRNA表達的水平。進一步的研究[25]證實,小檗堿可在HepG2細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激模型中降低JNK活性,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激標志分子GRP78及ORP150表達水平降低,同時使IRS-1磷酸化水平減少,而AKT磷酸化水平增加,由此推測小檗堿可通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路中關(guān)鍵分子表達而改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。

5 心血管保護作用

5.1 改善糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙

小檗堿可改善糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙,而內(nèi)皮功能的恢復被認為是心血管疾病的主要治療目標,因此小檗堿對糖尿病心血管并發(fā)癥的治療有效。小檗堿可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮和血管平滑肌功能實現(xiàn)血管舒張作用。在較低劑量小檗堿(1×10-6M)干預下,其介導的動脈舒張作用主要取決于內(nèi)皮功能的變化[26]。小檗堿的血管保護作用可能源于保護內(nèi)皮功能,維持血管的反應性和彈性。事實上,小檗堿可通過激活AMPK/p53/p21(Cip1)信號轉(zhuǎn)導途徑阻止血小板源性生長因子(PDGF)誘導的血管平滑肌生長,最終起到抗增殖與抗遷移作用[27]。Xu等[28]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿誘導的循環(huán)內(nèi)皮前體細胞(EPCs)動員可能是其提高小動脈彈性的機制之一。一項較新的關(guān)于14名健康受試者的研究[29]發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著減少循環(huán)中CD31+/CD42-內(nèi)皮微粒成分(EMPs),而這種成分與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。這也從另一方面表明小檗堿對內(nèi)皮功能障礙的有益作用。小檗堿還可能通過ACEi類似作用、直接促進大鼠主動脈環(huán)釋放一氧化氮(NO)、促進酒精刺激后的胃潰瘍小鼠胃內(nèi)一氧化氮合成酶的表達共同實現(xiàn)血管舒張作用[30-31]。

5.2 抗血小板聚集

實驗[32]證實,小檗堿對血小板聚集誘導劑,如花生四烯酸(AA)、膠原等誘導的家兔血小板聚集和ATP釋放均有不同程度的抑制作用,其中以對膠原誘發(fā)的聚集及釋放的抑制作用最為強烈。小檗堿對富含血小板血凝塊收縮的抑制作用顯著,可促使血小板聚集凝塊很快解聚。其作用途徑可能是通過升高血小板cAMP的水平;阻滯Ca通道,抑制血小板內(nèi)Ca2+升高;抑制部分激動血小板A2受體;抑制代謝過程中環(huán)加氧酶的活性;抑制TXA2和PGI2的合成等。

6 對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral Neuropathy,DPN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,是糖尿病患者致殘的主要因素,嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前,國內(nèi)外對于小檗堿與神經(jīng)系統(tǒng)的機制研究還比較少見,現(xiàn)有報道多為國內(nèi)學者對小檗堿改善糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的癥狀的簡單觀察。如小檗堿可明顯改善DPN大鼠痛閾、坐骨神經(jīng)傳導速度(NCV),與對照組比較,DPN模型組大鼠的IL-1β、TNF-α含量顯著增高,經(jīng)小檗堿治療8周后,與DPN模型組比較IL-1β、TNF-α含量明顯降低,研究人員推測抑制細胞炎癥因子的釋放可能是小檗堿改善DPN的機制之一[33]。同樣,小檗堿改善氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等作用均有可能是參與治療糖尿病神經(jīng)病變的潛在機制。

7 腎臟保護作用

糖尿病腎病(DN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,是臨床引起終末期腎病(ESRD)的最主要原因。多數(shù)學者認為,尿微量清蛋白率(UAER)可以作為DN的早期診斷指標,有研究[34]發(fā)現(xiàn),小檗堿能顯著降低UAER,表明其有確切的保護腎功能的作用。小檗堿的保護作用短期內(nèi)可能主要還是依靠其對腎內(nèi)血流動力學的影響而實現(xiàn)的。動物實驗[35]也發(fā)現(xiàn)在大鼠腎小球系膜細胞中,小檗堿可能通過干預p38 MAPK通路抑制纖維連接蛋白和膠原蛋白的合成,同時也可以預防機械性損傷引起的平滑肌細胞遷移和再生,從而通過保護腎功能實現(xiàn)對血壓的控制。小檗堿對DN保護的其他機制需作大樣本、前瞻性的研究加以佐證。

8 小檗堿治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床試驗

小檗堿治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床報道非常多,但是主要源于國內(nèi)的一些學者設計的開放性、缺乏隨機對照的簡單觀察。例如 Yin等[36]分別對新發(fā)糖尿病及血糖控制欠佳的成人患者(分別為36例、48例)予以小檗堿口服治療3個月。結(jié)果顯示,治療后患者血糖下降,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯降低,胰島素抵抗有所改善,且TG、TC和LDL-C水平可明顯下降。近年來,上海市的一項納入160名2型糖尿病伴高脂血癥患者的臨床研究[37]倍受世人關(guān)注,受試者隨機分為小檗堿組及安慰劑組,療程3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑組比較,小檗堿可顯著降低空腹及餐后血糖,同時HbA1c水平從(7.5±1.0)%降至(6.6±0.7)%,小檗堿組患者的 TG、TC、LDL-C 水平也顯著下降,以上效果均明顯優(yōu)于安慰劑組。另外,小檗堿增加葡萄糖代謝清除率(GDR)的效果與安慰劑差異無統(tǒng)計學意義。實驗還對服用小檗堿的不良反應進行了同步觀察,主要包括肝、腎功能、白細胞計數(shù)、電解質(zhì)以及尿常規(guī)等。研究中沒有嚴重不良反應出現(xiàn),僅有5例出現(xiàn)了輕、中度的便秘。這項隨機、雙盲、對照的臨床研究為小檗堿治療糖尿病的有效性及安全性提供了重要的臨床證據(jù)。

綜上所述,小檗堿可有效治療糖尿病及其并發(fā)癥,表現(xiàn)為降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗氧化應激、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、保護心血管、保護腎臟、改善神經(jīng)功能等作用,并且不良反應較小、耐受性好、價格低廉。但對小檗堿的臨床使用劑量、與其他藥物的相互作用、臨床使用時機及具體適應癥的研究還缺乏長時間、大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究的支持。小檗堿及其衍生物在防治糖尿病及其并發(fā)癥的臨床實踐中具有廣闊的前景。

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