李瑞丹

(貴研鉑業(yè)股份有限公司，云南昆明650106)

藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的思考

李瑞丹

(貴研鉑業(yè)股份有限公司，云南昆明650106)

目的為制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提出建議。方法分析開展工藝驗(yàn)證的必要性及實(shí)施要素。結(jié)果與結(jié)論開展工藝驗(yàn)證依賴于正確理解驗(yàn)證對(duì)于保證生產(chǎn)過程受控和質(zhì)量改進(jìn)所起的作用。

藥品生產(chǎn);工藝驗(yàn)證;思考

驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)能否達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。做好驗(yàn)證工作是制藥企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)，也是有效實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的重要保證［1］。由于驗(yàn)證需要較長的周期，同時(shí)要投入較大的精力，因而在大多數(shù)制藥企業(yè)GMP實(shí)施中還較為薄弱。筆者研究了國內(nèi)外有關(guān)工藝驗(yàn)證方面的文獻(xiàn)，認(rèn)為以下幾方面的問題值得重視。

1 從質(zhì)量保證的角度開展工藝驗(yàn)證

驗(yàn)證是保證藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量體系有效運(yùn)行的手段之一。工藝驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要采取周密的計(jì)劃、嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)尋找出那些恰當(dāng)?shù)囊?，包括最?yōu)的生產(chǎn)條件、操作參數(shù)、工藝限度以及原材料的投入;何時(shí)、怎樣對(duì)其進(jìn)行評(píng)估;每一個(gè)重要工藝步驟應(yīng)做的檢測(中間控制、放行和特性)以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，要用收集到的數(shù)據(jù)來證明過程的可靠性，從而確信產(chǎn)品能滿足規(guī)定的質(zhì)量要求［2］。同時(shí)，工藝驗(yàn)證也體現(xiàn)了工藝參數(shù)對(duì)邊緣條件、苛刻條件的重復(fù)性和一致性，對(duì)工藝條件下限、中限、上限進(jìn)行驗(yàn)證，確定是否能得到質(zhì)量特性控制的值，從而保證在高風(fēng)險(xiǎn)條件下能夠一貫地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。由于產(chǎn)品質(zhì)量形成于設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中，因而不能僅僅只對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行驗(yàn)證。美國食品和藥物管理局(FDA)新的指南草案將整個(gè)驗(yàn)證過程分成了工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝核實(shí)3個(gè)階段，從設(shè)計(jì)開發(fā)階段開始就控制產(chǎn)品質(zhì)量，這充分體現(xiàn)了質(zhì)量保證的意義。

2 驗(yàn)證是發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的過程

質(zhì)量管理的主要方法是預(yù)防，預(yù)防缺陷和故障的第一步是了解產(chǎn)品生產(chǎn)的過程。驗(yàn)證不是簡單地按方案執(zhí)行，而是將GMP原則具體運(yùn)用到生產(chǎn)中，因此是發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的一個(gè)過程。只有發(fā)現(xiàn)了薄弱之處，才能有的放矢地采取預(yù)防措施。工藝驗(yàn)證要確定哪些變量是重要的，以及這些變量的合理范圍，進(jìn)而對(duì)這些變量進(jìn)行有效控制，從而提升產(chǎn)品的質(zhì)量。從事相關(guān)工作的人員也可以通過完成一個(gè)驗(yàn)證流程提高自身的素質(zhì)。

3 工藝驗(yàn)證前應(yīng)先完成設(shè)備設(shè)施和分析方法的驗(yàn)證

在工藝驗(yàn)證前，要求該工藝的每一個(gè)要素都經(jīng)過了屬性認(rèn)定。設(shè)施設(shè)備和分析方法作為生產(chǎn)系統(tǒng)的重要組成，在工藝驗(yàn)證之前要保證穩(wěn)定一致地達(dá)到預(yù)先制訂的標(biāo)準(zhǔn)［3］，因而要對(duì)其先行驗(yàn)證。

設(shè)備、設(shè)施的驗(yàn)證:設(shè)施及設(shè)備是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的重要方面。設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證應(yīng)包括設(shè)計(jì)驗(yàn)證(DQ)、安裝驗(yàn)證(IQ)、操作驗(yàn)證(OQ)以及性能驗(yàn)證(PQ)。設(shè)備、設(shè)施的技術(shù)指標(biāo)確立要科學(xué)，最好是從相關(guān)研究中積累的數(shù)據(jù)來建立，以保證工藝要求在預(yù)期的操作范圍內(nèi)都能實(shí)現(xiàn)?？梢圆捎靡恍┙y(tǒng)計(jì)圖表(如折線圖、散布圖、柱形圖)來總結(jié)規(guī)律，制訂出適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最終作出科學(xué)的判定，以確保該設(shè)備達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。

分析方法的驗(yàn)證:可靠的分析方法是維持藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)，方法學(xué)驗(yàn)證的真正意義就是通過研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)量差異，解決由此引起的安全性問題。分析方法驗(yàn)證的難點(diǎn)在于，藥品化學(xué)實(shí)體中的中間體、副產(chǎn)物、雜質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑因工藝的不同而不同。此外，對(duì)于驗(yàn)證所用的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)能證明其成分、來源、純度、質(zhì)量。

4 清潔驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證的關(guān)系

清潔驗(yàn)證是指通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)證明按規(guī)定的方法清潔后，能達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)，從而降低藥品污染的可能性。進(jìn)行清潔驗(yàn)證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施，也是保證生產(chǎn)過程受控的主要手段之一。工藝驗(yàn)證提供了另一種保證，即工藝被適度地保護(hù)，遠(yuǎn)離了可能會(huì)影響生產(chǎn)質(zhì)量的變異性來源。清潔驗(yàn)證與工藝驗(yàn)證的關(guān)系十分密切，在藥品生產(chǎn)結(jié)束后，必須采用有效的清潔劑和清潔方法將制藥設(shè)備中的殘留物和微生物清除。清潔驗(yàn)證中需要對(duì)目標(biāo)污染物設(shè)定合格標(biāo)準(zhǔn)，合格標(biāo)準(zhǔn)的確定應(yīng)該建立在合理推導(dǎo)的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)中使用的參數(shù)因產(chǎn)品而異，對(duì)制劑和原料藥應(yīng)該使用不同的參數(shù)。

5 關(guān)鍵工藝必須進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證

預(yù)驗(yàn)證是制訂工藝規(guī)程的基礎(chǔ)。預(yù)驗(yàn)證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，可降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，適用于新產(chǎn)品或修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品?；仡櫺则?yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件的適用性的驗(yàn)證，其重點(diǎn)在于質(zhì)量數(shù)據(jù)的采集與處理?；仡櫺则?yàn)證應(yīng)建立在質(zhì)量數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，對(duì)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，并將現(xiàn)場的產(chǎn)品加工信息按一定條件進(jìn)行分類，科學(xué)地區(qū)分出批生產(chǎn)過程中的隨機(jī)波動(dòng)與異常波動(dòng)。

6 工藝驗(yàn)證的工作模式

驗(yàn)證是一項(xiàng)綜合性系統(tǒng)工程，需要多部門的配合才能完成，參加驗(yàn)證的應(yīng)包括設(shè)備工程、檢測分析、生產(chǎn)管理和質(zhì)量保證等方面的人員，高級(jí)管理層的全力支持是必不可少的要素。理想的模式應(yīng)該是:管理層承諾(把驗(yàn)證工作當(dāng)作是質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng)，確保所有參加者自始至終投入活動(dòng))→建立一個(gè)由專人負(fù)責(zé)的驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，明確參加人員的職責(zé)→對(duì)進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目進(jìn)行分析評(píng)估→擬寫方案→由QA評(píng)價(jià)方案并批準(zhǔn)→按方案實(shí)施并記錄→整理分析數(shù)據(jù)→擬寫報(bào)告→QA批準(zhǔn)報(bào)告→制訂成工作標(biāo)準(zhǔn)。

確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)健康、規(guī)范和有序地運(yùn)行，不能缺少驗(yàn)證工作的有效開展。質(zhì)量大師克勞斯比強(qiáng)調(diào):“質(zhì)量改進(jìn)的關(guān)鍵是理解概念，而不是移植一些復(fù)雜的系統(tǒng)。”驗(yàn)證工作不僅包括一系列活動(dòng)與過程，還應(yīng)建立在深刻理解概念的基礎(chǔ)上。有了正確的理念，無論多么復(fù)雜的程序都能夠科學(xué)、系統(tǒng)和全面地完成。

［1］國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心;藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南［M］;北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2003:5-6，191-192;

［2］USA FDA Guidance for Industry Process Validation:General Principles and Practices［EB/OL］;2008;http://www;fda;gov/cder/guidance/index;htm;

［3］陳曉莉;藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的研究［J］;中國藥事，2008，22(12): 1 122-1 125;

R954;TQ460．6

C

1006-4931(2010)20-0005-01

2009-11-23)