王 舒,楊 華,石學(xué)敏

高血壓是一種嚴(yán)重危害我國人民健康的常見病和多發(fā)病,具有“三高三低”的特點,即患病率高、致殘率高、死亡率高和知曉率低、服藥率低、控制率低的特點。分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓兩種,原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn),病因不明,伴或不伴多種心血管危險因素的綜合征,占總高血壓患者的 95%以上[1]。據(jù)估計全球約有10億高血壓病患者,且其患病率總體呈明顯上升趨勢。因此對其進(jìn)行有效防治已成為世界范圍內(nèi)共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

1 原發(fā)性高血壓的定義

第20屆美國高血壓學(xué)會(ASH)提出高血壓新定義:高血壓是一個漸進(jìn)性,由復(fù)雜的和相互關(guān)聯(lián)著的病因?qū)W引起的心血管癥狀。高血壓的發(fā)展與功能性和結(jié)構(gòu)性的心血管異常有緊密的關(guān)系,這些異常損傷心臟、腎、腦、血管系統(tǒng)和其他器官,從而導(dǎo)致過早的病態(tài)和死亡。

美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國委員會第七次報告(JNC7)[1],將＜120/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)定義為正常血壓:收縮壓(120～139)mmHg或舒張壓(80～89)mmHg,為高血壓前狀態(tài);收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg為2級高血壓。其分類體現(xiàn)了對高血壓病干預(yù)措施的前移和干預(yù)力度的加強(qiáng)。

2 原發(fā)性高血壓的病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 病因 流行病學(xué)調(diào)查表明,原發(fā)性高血壓有明顯的遺傳傾向。同時體重增加可使血壓升高,鈉、鉀、鈣、鎂都有可能是致病的重要因素;高蛋白膳食可減輕高鹽對血壓的不利影響。近年來發(fā)現(xiàn)不良的神經(jīng)刺激、精神緊張等與高血壓的發(fā)生有一定關(guān)系。

2.2 發(fā)病機(jī)制

2.2.1 主要環(huán)節(jié) 遺傳基因;腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);血管內(nèi)皮功能異常;細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常;心排血量改變;血管張力增高,管壁重塑;交感神經(jīng)活性增加;胰島素抵抗。

2.2.2 高血壓發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

2.2.2.1 高血壓與炎性因子 炎癥因素在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中扮演著極其重要的角色,與許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2],而高血壓通過其血流生物力學(xué)刺激又可促進(jìn)炎癥反應(yīng)[3]。在此過程中 C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-1)等的表達(dá)增高,一氧化氮(NO)、前列環(huán)素類物質(zhì)降低,促炎與抗炎因子之間平衡打亂,導(dǎo)致了高血壓病理過程的快速進(jìn)展[4]。且研究發(fā)現(xiàn)CRP水平與收縮壓[5]、脈壓水平[6]有著非常顯著的相關(guān)關(guān)系,但與舒張壓相關(guān)性不顯

著[6]。

2.2.2.2 高血壓與神經(jīng)遞質(zhì) 早期研究神經(jīng)與高血壓的關(guān)系主要集中在交感縮血管神經(jīng)。感覺舒血管神經(jīng)在心血管活動中起重要調(diào)節(jié)作用。感覺神經(jīng)能釋放多種血管活性神經(jīng)肽,其中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelated peptide,CGRP)是辣椒素敏感感覺神經(jīng)的重要遞質(zhì),由37個氨基酸組成,是目前已知最強(qiáng)的舒血管物質(zhì),與ET存在拮抗效應(yīng)。這一對作用相反的因子在體內(nèi)存在相互影響、相互制約的動態(tài)平衡關(guān)系,這種平衡的破壞可能是導(dǎo)致血壓升高的原因之一。

2.2.2.3 高血壓與基因 G蛋白是一組與細(xì)胞膜受體耦聯(lián)的胞漿內(nèi)蛋白質(zhì),具有GTP酶活性,參與細(xì)胞信息傳遞過程,引發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)。G蛋白功能異?？赡茉谠l(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。多數(shù)研究表明,G蛋白α亞單位基因、β2亞單位825T等位基因多態(tài)變異可引起G蛋白功能異常,并與原發(fā)性高血壓及其藥物治療效果相關(guān)聯(lián),但目前還未得出明確的結(jié)論。并且,不同種族的研究結(jié)果也不一樣,存在著種族差異[7],有待更深入的研究。Apelin基因在機(jī)體內(nèi)分布廣泛,在心臟和血管組織中廣泛存在[8]。研究證明,Apelin作為一種利尿神經(jīng)肽通過抑制精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)神經(jīng)元的活性及AVP的釋放抑制AVP的生物學(xué)作用[9],以及通過NO/L-精氨酸途徑擴(kuò)展血管來調(diào)節(jié)血壓[10,11]。Klotho基因可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,增加內(nèi)皮細(xì)胞的合成,同時具有減輕血管周圍組織纖維化、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)、降低血壓的作用[12]。Klotho基因有望成為今后高血壓機(jī)制研究和治療中的一個新靶點。下丘腦[13]、性激素[14]及 NADPH 氧化酶[15]等與高血壓的關(guān)系,以期更全面的了解高血壓的發(fā)病機(jī)制。

3 高血壓病的診斷及治療

3.1 高血壓的診療技術(shù) 為了更準(zhǔn)確地診斷及測量高血壓,目前國外臨床研究中多采用動態(tài)血壓記錄儀[16]測定晝夜24 h內(nèi)的動態(tài)血壓,從而客觀真實地反映血壓情況,避免測量者的偏差及“白大衣”效應(yīng)。從而根據(jù)血壓高峰與低谷時間,選擇不同作用時間的降壓藥并合理調(diào)整服藥時間,這有助于提高治療效果,減少治療的盲目性。而頸動脈彩超、經(jīng)顱多普勒及脈搏波形分析儀[17]等儀器的應(yīng)用對高血壓病高危人群的早期診斷具有價值。實驗室檢查,常測量的有肌酐、電解質(zhì)、血生化、血脂、血糖、促甲狀腺激素、腎小球濾過率、尿微量蛋白等。

3.2 高血壓的治療 高血壓病因及發(fā)病機(jī)制雖不明,但確與機(jī)體諸多系統(tǒng)及因素有密切關(guān)系。對任一因素加以干預(yù),都可能對血壓產(chǎn)生影響。治療的方法包括非藥物及藥物治療兩大類。

3.2.1 非藥物治療 合理膳食(限制鈉鹽攝入、減少脂肪攝入、限制飲酒)、減輕體重、運(yùn)動、保持健康的心理狀態(tài)。JNC7中提出對于高血壓前期患者通過生活方式的改變可以有效地控制血壓,防止其向高血壓演變。臨床證據(jù)顯示,減肥對血壓的降低作用有持續(xù)性[18];適量運(yùn)動有利于控制高血壓病患者的血壓,血壓降低的機(jī)制可能是由于運(yùn)動訓(xùn)練使縮血管因子對一氧化氮的抵抗作用降低,使血壓下降。Kawano[19]研究發(fā)現(xiàn)每天步行而使體重保持不變者24 h動態(tài)血壓下降(2～3)/(1～2)mmHg;高鈉攝入、飲酒與血壓升高密切相關(guān),JNC7建議每日食鹽量應(yīng)控制在氯化鈉≤6 g,鈉攝入量≤2.4 g,而臨床實驗表明,控制飲酒可以使SBP下降(2～4)mmHg[20]。

3.2.2 藥物治療 抗高血壓藥物近年來發(fā)展迅速,根據(jù)不同患者的特點可單用或聯(lián)合應(yīng)用各類降壓藥物。目前常用的降壓藥物可歸納為以下6大類:β受體阻滯劑;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI);血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensionⅡ antagonist'ARB);利尿劑;鈣通道阻滯劑;α受體阻滯劑;中樞交感神經(jīng)抑制劑。對于頑固性高血壓,單一的降壓藥無效時,則要聯(lián)合用藥。較好的聯(lián)合用藥方法有:ACEI或ARB加利尿劑;CCB加β受體阻滯劑;ACEI或ARB加CCB;利尿劑加β受體阻滯劑;α受體阻滯劑加β受體阻滯劑。聯(lián)合用藥可減少每種用藥劑量,減少副反應(yīng)而降壓作用增強(qiáng)。

3.2.2.1 藥物研究新動向 高血壓疫苗:最近瑞士學(xué)者Ambühl等[21]報告抗高血壓疫苗-CYT006-AngQ6,內(nèi)含 AngⅡ多肽與病毒顆粒(VLP)結(jié)合在一起形成抗原,激發(fā)體內(nèi)生成抗AngⅡ抗體。且動物試驗的結(jié)果顯示,其與ACEI雷米普利治療效果類似。英國也有報告降壓疫苗的效果,而且準(zhǔn)備在2007年開始做臨床Ⅱ期研究。其降壓效果還有待進(jìn)一步研究。

短期AT1R拮抗劑的早期應(yīng)用,荷蘭研究年幼高血壓前期大鼠用短期ARB治療,不僅降壓,也能預(yù)防以后高血壓及保護(hù)心臟。這些有益作用可延續(xù)至大鼠的老年,即72周,反之,如用利尿劑、肼苯噠嗪治療無此效果[22]。ACEI加NO供體;ACEI的降壓機(jī)制除了抑制AngⅡ生成外,另一機(jī)制可能通過抑制徐緩激肽降解,通過徐緩激肽促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。因此有學(xué)者試圖把釋放NO的化學(xué)結(jié)構(gòu)基因與ACEI結(jié)合,生成一種新的化合物。

腎素抑制劑Aliskiren(ALK)是一種新型口服腎素抑制劑,其作用點是減少血漿腎素(PRA)活性,阻止腎素在血管緊張素Ⅰ、Ⅱ合成中的作用,降壓效果比較肯定。目前 ACEI、ARB、利尿劑等降壓藥都使PRA增高,只有該藥能使PRA下降。過去不少研究認(rèn)為PRA高,易有靶器官損害,而ALK能明顯減少PRA,可能對遠(yuǎn)期靶器官有好處[23]。有臨床研究顯示降脂藥[24]及vitamin D3(VD3)[25]的應(yīng)用可能與血壓降低有關(guān)系,其結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

3.2.2.2 藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 目前對藥物的療效評價往往偏重于臨床治療效果,而缺乏經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的評價。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)不僅考慮藥物治療的成本,同時也關(guān)注藥物治療的結(jié)果,所以在指導(dǎo)臨床合理用藥及控制藥品費用方面具有較強(qiáng)的科學(xué)性和適用性[26]。為此,運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效果分析法,對不同類型藥物治療高血壓方案進(jìn)行比較分析,為臨床選用高效、安全、經(jīng)濟(jì)的藥物,減輕患者就醫(yī)負(fù)擔(dān)具有積極而重要的意義。

高血壓雖病因不明,但確與機(jī)體諸多系統(tǒng)及因素有密切關(guān)系,對任一因素加以干預(yù),都可能對于血壓產(chǎn)生影響。西醫(yī)治療高血壓的方法即是對癥治療,但其存在不可避免的缺陷及副反應(yīng),要求患者必須保證每天按時服藥,持續(xù)加以干預(yù),才能使血壓保持穩(wěn)定的狀態(tài)。

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