李永旺，楊天德

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院麻醉科，重慶 400037)

心臟外科體外循環(huán)(CPB)期間，血細胞和血小板被大量破壞，凝血和纖溶系統(tǒng)被激活造成凝血功能異常，增加了術后再次開胸探查的概率，延長了機械通氣和住院時間，增加了血液輸注，還可導致腎功能衰竭、膿毒癥和心律失常發(fā)生率的增加，甚至增加死亡率。而異體輸血還會增加感染肝炎、艾滋病等傳染病及其他并發(fā)癥的機會，因此，采取血液保護措施，減少出血和異體輸血顯得日益重要。

1 CPB對血液系統(tǒng)的影響及機制[1-3]

1.1 CPB對紅細胞的影響 CPB血泵的機械擠壓，氧合器、管路、微栓濾器以及各連接部位驟然口徑變化的剪切應力和噴射力，負壓吸引術野血液過程中產(chǎn)生的氣-血界及組織-血界，生物相容性較低的CPB管道材料等多種因素均可破壞紅細胞膜，導致急性溶血。還可導致紅細胞機械脆性增加，壽命縮短，誘發(fā)延遲溶血。

1.2 CPB對白細胞的影響 通過直接途徑或補體激活的間接途徑激活白細胞，使其釋放大量的酶類和炎癥介質(zhì)，如細胞因子、彈性蛋白酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、氧自由基等，進而誘發(fā)全身炎癥反應。

1.3 CPB對血小板的影響 預充液的稀釋作用、氧合器的大面積吸附、人工材料異物表面等各種直接或間接途徑均可激活血小板，使其發(fā)生黏附、聚集、收縮、釋放等反應，激活的血小板沉積在氧合器及其濾網(wǎng)上，形成大量微栓，導致血小板數(shù)量減少和功能的下降，CPB時的低體溫也影響血小板的功能，并一直持續(xù)至ICU。這些都增加了患者術后異常出血的發(fā)生率。

1.4 CPB對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響 血液與CPB管道接觸，以及心內(nèi)引流血中的組織因子、損傷的血管內(nèi)皮等同時激活內(nèi)源性和外源性凝血通路;與此同時，纖溶系統(tǒng)也被激活。凝血和纖溶的活化，隨之引起消耗性過程發(fā)生。凝血酶使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體，導致組織纖溶酶原激活劑(tPA)釋放，啟動纖溶。凝血酶可以通過釋放組織因子通路抑制劑抑制組織因子通路并刺激tPA釋放，使纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而對凝血進行負性調(diào)節(jié)。纖溶酶裂解纖維蛋白原和纖維蛋白單體形成纖維蛋白多聚體和二聚體，激活因子Ⅴ和Ⅷ，直接作用于血小板膜受體。因此，減輕凝血酶和纖溶酶的影響，維持CPB期間的凝血穩(wěn)態(tài)非常重要。凝血酶和纖溶酶無限制的活化最終使凝血因子和血小板大量消耗，導致CPB期間彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。

2 血液保護措施及方法

2.1 嚴格掌握輸血指征[4]中度低溫CPB期間，只要患者沒有腦氧輸送降低的風險(如腦血管意外病史、糖尿病、腦血管病和頸動脈狹窄)、Hb低于60 g/L時輸入紅細胞是合理的。而有腦氧輸送降低風險的患者則應保持較高的Hb。當Hb高于60 g/L時，應根據(jù)患者的臨床情況決定是否輸入紅細胞。此時應考慮多種因素，包括與患者相關的因素如年齡、疾病的嚴重程度、心功能及終末器官是否有缺血危險;與臨床情況有關的因素如大量的或活動性出血;實驗室或臨床生理參數(shù)如Hct、SvO2、心電圖或超聲心動圖顯示心肌缺血等。若終末器官(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化道)有缺血危險，即使Hb≥7 g/L或更高(Hb=10 g/L)，此時輸血也并非不合理。

2.2 術前自體血儲備[5]術前自體血儲備的好處是避免或減少異體血的輸入，預防輸血導致的傳染病，避免發(fā)生同種異體免疫，預防異體輸血引起的不良反應。以往認為年齡大于60歲的患者不宜自體采血，但現(xiàn)在大量臨床研究表明60歲以上的患者能夠安全耐受術前自體采血1～3單位，已有80歲行冠狀動脈搭橋手術的患者術前自體預先儲備血的文獻報道。但禁用于可能患菌血癥的患者、肝功能不良、嚴重心臟病、貧血、出血及血壓偏低者、采血可能誘發(fā)疾病發(fā)作或加重獻血后遲發(fā)性暈厥史者。

2.3 急性等容血液稀釋(acute normovolemic hemodilution，ANH)[6]在CPB開始時將右房或上下腔插管中最初引流的500～1000 m L肝素血儲存于血袋中，同時經(jīng)主動脈輸入等量的林格氏液。由于使用膜肺有足夠的氧合能力，轉流中血清乳酸鹽水平正常，SvO 2大于60%，提示周圍組織氧輸送(DO2)正常，允許將血液稀釋至Hct 20%。在主動脈拔管及肝素中和后再將放出的血液回輸。據(jù)報道CPB結束后 Hct一般可達27%。CPB開始時放血方便、安全，因為一旦血液稀釋引起血流動力學不穩(wěn)定可立即開始轉機，從而預防心肌缺血和損傷。此法利用血液稀釋原理可使CPB中及CPB后丟失的Hb量減少，而且放出的自體血不與CPB管道的異物表面接觸，其中血小板及白細胞均未被激活，回輸后可提供較好的止血條件。

2.4 血液回收[7-8]血液回收是將術野的失血吸引到血液回收機內(nèi)，將凝塊、異物、破碎紅細胞、抗凝藥、血小板、游離Hb與紅細胞分離，最后得到濃縮的紅細胞經(jīng)洗滌后回輸?shù)襟w內(nèi)。由于不含血小板和凝血因子，因此，大量失血的患者，應同時補充血小板和冷凍血漿。該法的好處是能夠迅速補充失血，同時避免了異體輸血的并發(fā)癥。但禁用于血液流出血管外超過6 h，懷疑血液被細菌、糞便、羊水或消毒液污染，懷疑血液含有癌細胞或發(fā)生嚴重溶血的情況。

CPB終止后余血的回收，從理論上講，停機時CPB對血液的破壞作用達最高峰，致使機器內(nèi)的余血含有較多游離血紅蛋白、炎癥介質(zhì)等有害成分，直接回輸將帶來不利影響，同時也增加機體的液體負荷。然而，沒有研究證實回輸機血會導致嚴重損傷，所以，回輸機血實際上仍被大多數(shù)人采用，當然這種做法需要進一步研究。大量的余血經(jīng)超濾或洗血球技術處理后回輸，可明顯提高余血的質(zhì)量，但費用較高。對于轉流時間短及肉眼觀察血液破壞輕者，國內(nèi)大多數(shù)單位還是直接回輸余血，因余血內(nèi)含有肝素，在魚精蛋白中和后回輸應不斷追加魚精蛋白，一般100 m L余血需用5～10 mg魚精蛋白。

2.5 血液麻醉[9-10]即在麻醉后術前或CPB前選擇性、預防性使用抗纖溶藥、可逆性血小板抑制藥或凝血酶抑制藥，以抑制某些血液成分的最初反應，使之不能激活或處于“冬眠狀態(tài)”，或暫時停止CPB中凝血過程的發(fā)展及“全身炎癥反應”，抑制補體激活，抑制中性白細胞、血小板和單核細胞釋放。這些抑制是可逆的“血液麻醉”。

肝素是有效、可逆、價廉的抗凝劑，但肝素抗凝的最佳劑量仍有爭議。目前多主張使用大劑量肝素。低劑量全身肝素化(ACT約300 s)可能有助于CPB期間血液保護，但其安全性尚未得到很好的研究。若患者所需CPB時間較長(＞2～3 h)，應維持較高濃度或患者特異性濃度的肝素以減少凝血系統(tǒng)的活化，減少血小板和凝血因子的消耗，減少血液輸注;高劑量肝素能顯著抑制凝血酶產(chǎn)生，減少血液輸注。一項針對冠脈搭橋合并瓣膜修補/置換的研究發(fā)現(xiàn)，維持較高的肝素濃度，能夠保護抗凝血酶Ⅲ和因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ，并抑制凝血酶和纖維蛋白溶解活性。另一項針對深低溫停循環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量肝素相比，高劑量肝素能顯著抑制凝血酶和纖維蛋白溶解活性，尤其在使用抑肽酶的情況下。因此，對于高?；颊咝枰娱LCPB時間，使用高劑量的肝素是合理的。

賴氨酸類似物——6-氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA)和氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)有抑制纖維蛋白溶解作用，是圍術期的血液保護藥物。EACA主要通過發(fā)揮纖溶酶原抑制劑的作用，部分通過抗血纖維蛋白溶素活性。TXA作用與EACA類似但效能約是EACA的10倍。這2種藥物被歸為賴氨酸類似物，因為它們通過與纖溶酶原分子上的賴氨酸結合位點相結合來抑制纖溶酶原。這2種藥物能有效減少心外手術總的失血量，減少血液輸注[11-12]。

廣譜的蛋白酶抑制劑——烏司他丁是從人類尿液中提取的糖蛋白，已經(jīng)取代傳統(tǒng)的易引起嚴重過敏反應的蛋白酶抑制劑——抑肽酶，能夠抑制多種水解酶的活性而發(fā)揮抗炎作用，并能穩(wěn)定溶酶體膜，清除自由基，抑制過量超氧化物的產(chǎn)生及消除產(chǎn)生的超氧化物，抑制炎癥介質(zhì)釋放。其半衰期較短，僅為40 min左右，可以單次靜脈注射。Nakanishi等[13]研究表明CPB開始前使用烏司他丁能顯著抑制炎癥因子的釋放，減輕CPB引起的急性肺損傷。

使用血小板抑制劑，CPB期間，血小板被活化、破壞，導致數(shù)量減少，功能下降，是造成術后失血的重要原因之一。血小板發(fā)生聚集反應是因為血小板受體(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa復合物與纖維蛋白原發(fā)生交聯(lián)。血小板受體GPⅡb/Ⅲa抑制劑可以抑制血小板聚集反應，從而減輕血小板的破壞。阿昔單抗(abciximab)和依替巴肽(eptifibatide)是長效的抗血小板藥物，有研究認為這2種藥物增加術后出血。Kondo等[14]研究表明短效的血小板抑制劑FK633能有效抑制血小板聚集以及與纖維蛋白原結合，維持血小板計數(shù)。從理論上講，短效的或可逆的血小板抑制劑能保護CPB期間血小板功能。去氨加壓素[DDAVP(1-deamino-8-darginine vasopressin)]是人體精氨酸加壓素的衍生物，能激發(fā)人體內(nèi)儲存于血管內(nèi)皮系統(tǒng)的凝血因子Ⅷ和增強血小板功能，從而達到止血的作用。使用方法是在魚精蛋白中和肝素后，給予適量的DDAVP緩慢靜脈輸注。大量研究表明DDAVP能減少心臟外科CPB后的出血，尤其對于血小板功能障礙(如尿毒癥和CPB導致的血小板功能障礙)和血管性血友病患者[4]。但不建議常規(guī)預防性應用[15]。

研究顯示術后止血與外源性凝血通路中的Ⅶ因子有關，因此重組活化的凝血因子Ⅶ(recombinant activated factorⅦ，r-FⅦa)目前被用于治療CPB后頑固的出血。由于該藥有可能產(chǎn)生血栓并發(fā)癥。因此，僅用于經(jīng)常規(guī)治療不奏效而又沒有明確的手術操作原因所引起的嚴重頑固性出血[16]。

2.6 有助于血液保護的設備及方法 小型化CPB[17-18]，使用低的預充(450～800 m L)結合離心泵的小型化 CPB可減少Hct的過度降低，可作為血液保護手段之一。Abdel等[18]報道使用小型CPB減少凝血和纖溶的活化，有利于減少血液輸注。一項回顧性研究(970例患者擇期CABG)和2項前瞻性隨機研究(分別為400例擇期CABG和100例主動脈瓣置換患者)報道該技術與傳統(tǒng)CPB相比至少減少50%紅細胞輸注量。而有2項隨機對照實驗(分別為30例和204例CABG患者)沒有發(fā)現(xiàn)該法減少輸注量。還有研究認為該法增加氣栓危險性。

超濾技術的使用，CPB的血液稀釋方法使機體處于一種稀釋性凝血異常狀態(tài)，表現(xiàn)為低濃度的纖維蛋白原和其他凝血因子。超濾可提高紅細胞壓積和血漿蛋白濃度，提高血液的攜氧能力和膠體滲透壓，增加血小板和血漿因子等凝血因子的含量，有利于止血機制的恢復，極大減少術后胸腔引流量，使患者尤其是嬰幼兒術后不輸或少輸血液制品。

目前，超濾技術主要包括普通超濾(conventional ultrafiltration，CUF)和改良超濾(modified ultrafiltration，M UF)。有關超濾的研究較多，然而結果并不一致，目前認為對于預充液占較大比例的患者尤其是小兒患者，使用MUF是有益的。對于成人患者，CPB期間或CPB后即刻常規(guī)使用超濾用于血液保護并不一定有益處，因此不推薦常規(guī)使用[19]。

2.7 外科技術 外科技術的提高和改進也是減少出血重要的一方面。非CPB的心外科手術輸血需求量明顯減少，如非CPB冠脈搭橋術，可以避免CPB相關的凝血紊亂。腔內(nèi)移植物用于腹主動脈瘤與開放修補術相比，可明顯減少出血量。CABG時使用雙側乳內(nèi)動脈移植者與使用隱靜脈或單側乳內(nèi)動脈移植者相比，術后出血量明顯增多。使用微創(chuàng)心血管外科也可以減少術中出血量。一些傳統(tǒng)的方法如局部使用腎上腺素、局部使用止血劑等也有助于減少出血量。在高危復雜的心臟和主動脈修復術中(如左室游離壁破裂和主動脈壁夾層形成)使用局部封閉劑如纖維蛋白粘合劑可能有益，但其并發(fā)癥也不容忽視[20]。

2.8 提高麻醉質(zhì)量減少應激反應 足夠的麻醉深度和控制性低血壓可減少失血30%。防止淺麻醉和手術誘發(fā)的自主神經(jīng)反射亢進，關鍵是提升麻醉質(zhì)量和降低應激反應。另外，還應減少動靜脈穿刺時的出血。

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