張曉 胡玲 熊延新 閻濤

惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移機(jī)率較高，如約80%的前列腺癌、50%的乳腺癌和肺癌常發(fā)展成骨轉(zhuǎn)移性癌，并且有近半數(shù)患者伴有骨痛。這些腫瘤晚期患者常規(guī)用放療的方法來(lái)止痛，但因相鄰重要組織器官的限制，不能達(dá)到有效的治療劑量，且當(dāng)多處骨轉(zhuǎn)移時(shí)，這種方法更受到相當(dāng)大的限制。現(xiàn)在臨床上廣泛采用放射性核素153Sm、89Sr及188Re等內(nèi)照射治療止痛，可以緩解疼痛，減輕癥狀，提高患者生存質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)生命。本文總結(jié)放射性核素89Sr聯(lián)合“云克”治療各種多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 骨轉(zhuǎn)移癌患者132例，其中女76例，男56例，年齡36～77歲，平均年齡(52±11.6)歲。均經(jīng)病理證實(shí)為惡性腫瘤，并經(jīng)過SPECT骨顯像及X線或CT證實(shí)為多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者。按轉(zhuǎn)移性骨癌病人臨床情況分級(jí)(5級(jí))[1]。本文骨轉(zhuǎn)移癌患者132例中，Ⅰ級(jí)骨痛4例，Ⅱ級(jí)骨痛8例，Ⅲ級(jí)骨痛48例，Ⅳ級(jí)骨痛35例，Ⅴ級(jí)骨痛37例。90.9%(120/132)患者為骨痛Ⅲ級(jí)以上。隨機(jī)分組：第一組42例患者單獨(dú)用89Sr治療，女30例，男12例，年齡36～70歲，平均年齡(50±9.6)歲。其中乳腺癌16例，肺癌12例，前列腺癌8例，腸癌2例，腎癌2例，其它不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移患者2例。Ⅰ級(jí)骨痛2例，Ⅱ級(jí)骨痛2例，Ⅲ級(jí)骨痛18例，Ⅳ級(jí)骨痛11例，Ⅴ級(jí)骨痛9例。第二組50例患者用89Sr聯(lián)合“云克”治療，女25例，男25例，年齡39～77歲，平均年齡(55±5.6)歲。其中肺癌18例，乳腺癌15例，前列腺癌7例，骨肉瘤3例，鼻咽癌3例，其它不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移患者1例。Ⅰ級(jí)骨痛1例，Ⅱ級(jí)骨痛3例，Ⅲ級(jí)骨痛18例，Ⅳ級(jí)骨痛13例，Ⅴ級(jí)骨痛15例。第三組(對(duì)照組)40例患者單獨(dú)用博寧, 女21例，男19例，年齡39～67歲，平均年齡(52±7.2)歲。其中肺癌13例，乳腺癌15例，前列腺癌7例，鼻咽癌4例，其它不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移患者1例。Ⅰ級(jí)骨痛1例，Ⅱ級(jí)骨痛3例，Ⅲ級(jí)骨痛12例，Ⅳ級(jí)骨痛11例，Ⅴ級(jí)骨痛13例。

1.2 治療方法 第一組僅用89Sr治療，每次劑量3～4mCi靜脈給藥，間隔3個(gè)月。第二組聯(lián)合“云克”治療，89Sr劑量、方法不變，于89Sr靜脈注射后的第5d開始使用“云克”，200mg加入500ml生理鹽水中緩慢靜脈點(diǎn)滴(＞3h)，每天1次，5d為一療程。第三組(對(duì)照組)博寧30mg加入500ml生理鹽水中緩慢靜脈點(diǎn)滴，每天1次，10d為一療程。

89Sr由上海科興藥業(yè)公司、成都中核高通公司提供，“云克”由四川成都云克藥業(yè)有限公司提供。

1.3 療效判定 止痛評(píng)價(jià)分3級(jí)：Ⅰ級(jí)、完全止痛(++)無(wú)需藥物或其它止痛方法。Ⅱ級(jí)、部分止痛或疼痛明顯減輕(+)，必要時(shí)服用少量鎮(zhèn)痛劑。Ⅲ級(jí)、疼痛減輕不明顯或無(wú)任何改善(-)。

骨轉(zhuǎn)移灶消失或縮小分級(jí)為：Ⅰ級(jí)，顯效，骨顯像檢查證實(shí)所有轉(zhuǎn)移灶消失。Ⅱ級(jí)，有效，骨顯像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶大小或數(shù)目減少＞50%。Ⅲ級(jí)，好轉(zhuǎn)，骨顯像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶大小或數(shù)目減少＞25%。Ⅳ級(jí)，無(wú)效，骨顯像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶大小或數(shù)目減少＜25%或無(wú)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 進(jìn)行x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

第一組42例，疼痛完全緩解10例(23.8%),部分緩解20例(47.6%),無(wú)效12例(28.6%),總有效率71.4%(30/42)。第二組50例, 疼痛完全緩解16例(32%),部分緩解28例(56%),無(wú)效6例(12%),總有效率88%(44/50)。第三組(對(duì)照組)40例,疼痛完全緩解3例(7.5%),部分緩解14例(35%),無(wú)效23例(57.5%),總有效率42.5%(17/40)。3組差異有顯著性(x2=7.46,P＜0.05)。

第一組疼痛緩解持續(xù)時(shí)間12～18周，平均(14±2)周。第二組疼痛緩解持續(xù)時(shí)間14～24周，平均(18±2.5)周。第三組(對(duì)照組)疼痛緩解持續(xù)時(shí)間2～4周，平均(2±1.5)周。3組疼痛緩解持續(xù)時(shí)間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.53,P＜0.05)。

治療前99mTc-MDP全身骨顯像, 第一組轉(zhuǎn)移灶358個(gè),第二組轉(zhuǎn)移灶382個(gè), 第三組(對(duì)照組)轉(zhuǎn)移灶342個(gè);治療3個(gè)月后復(fù)查患者的骨顯像顯示,第一組骨轉(zhuǎn)移灶270個(gè),第二組轉(zhuǎn)移灶286個(gè),第三組(對(duì)照組)轉(zhuǎn)移灶363個(gè)。去除率第一組24.5%(88/358),第二組25.1%(96/382)。二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。第三組(對(duì)照組)轉(zhuǎn)移灶增加21個(gè)。

3 討論

89Sr治療多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌被認(rèn)可，國(guó)內(nèi)外早有較多的報(bào)道。我們?cè)?2例患者單獨(dú)使用時(shí)，71.4%的癌痛患者癥狀明顯緩解，疼痛緩解持續(xù)時(shí)間平均(14±2)周。略低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的80%～89%的緩解率[2]，可能與病例統(tǒng)計(jì)、選擇有關(guān)聯(lián)。89Sr聯(lián)合“云克”(99Tc-MDP)治療的50例患者中，疼痛緩解率則達(dá)88%，且疼痛緩解持續(xù)時(shí)間平均(18±2.5)周。對(duì)照組(博寧組)40例疼痛緩解率則達(dá)42.5%，且疼痛緩解持續(xù)時(shí)間平均(2±1.5)周。三者差異有顯著性(P＜0.05)。聯(lián)合用藥后疼痛緩解持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

由于89Sr的生物化學(xué)特性類似鈣，具有適當(dāng)?shù)奈锢戆胨テ?50.6d)和純?chǔ)律渚€能量(1.46MeV)，適合內(nèi)照射治療[3]。89Sr易被骨轉(zhuǎn)移瘤中具有成骨細(xì)胞活性的轉(zhuǎn)移灶攝取(骨顯像表現(xiàn)為“熱”區(qū))，較長(zhǎng)時(shí)間存留其內(nèi)，核素衰變釋放出β射線抑制腫瘤細(xì)胞活性，可有效地殺死、破壞腫瘤細(xì)胞。但是，對(duì)溶骨性破壞的骨轉(zhuǎn)移灶(骨顯像表現(xiàn)為“冷”區(qū)),其攝取89Sr極少，不能有效地抑制骨痛。

云克(99Tc-MDP)屬二膦酸鹽，是一種內(nèi)源性的鈣代謝調(diào)節(jié)物質(zhì),由于它的P-C-P鍵結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,避免了被磷酸酶降解,可抑制磷酸鈣結(jié)晶的形成，延緩磷灰石結(jié)晶,同時(shí)它能抑制破骨細(xì)胞的活性,防止羥基磷灰石結(jié)晶的溶解,抑制和修補(bǔ)腫瘤所致的骨破壞和防止病理性骨折。并且二膦酸鹽能抑制前列腺素的合成，對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移有很好的鎮(zhèn)痛作用。另外，云克與核素聯(lián)用治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可以減輕核素治療產(chǎn)生的血液毒性[4]。

博寧是臨床常用的化療止痛藥,它是一種內(nèi)源性的鈣代謝調(diào)劑物,主要參與骨質(zhì)骨小梁的修復(fù)。但對(duì)轉(zhuǎn)移灶的消除作用不如89Sr。對(duì)血象影響小，無(wú)明顯的血液毒性。

89Sr參與的前2組患者治療中出現(xiàn)白細(xì)胞降低，為內(nèi)照射所致“一過性”骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥處理血象很快恢復(fù)。個(gè)別患者還出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，須對(duì)癥處理即可。另外，X線、CT顯示伴有神經(jīng)壓迫或病理性骨折的轉(zhuǎn)移性骨痛，將會(huì)影響疼痛的緩解。

89Sr+云克聯(lián)合治療腫瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，鎮(zhèn)痛效率明顯提高。聯(lián)合用藥有效改善病人體質(zhì)，減輕疼痛，從而提高晚期多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量。

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司.核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范[M].北京:科學(xué)出版社,1997:292-295.

[2]Robinson R G,Preston D F,Schiefelbein M,et al.Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases[J].JAMA,1995,274:420-424.

[3]Laing A H,Ackery D M,Bayly J,et al.Strontium 89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy[J].British J Radiology,1991,64:816-822.

[4]國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目.核素治療研討班(云克臨床應(yīng)用)教材[M].2002:132-137.