王有德

糖尿病患者易患高血壓,其高血壓的患病率高達(dá)40％～80％,高血壓是糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素,顯著增加糖尿病患者的病死率。80％的糖尿病患者死于繼發(fā)大血管合并癥[1]。高血壓還可以明顯促進(jìn)糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）發(fā)現(xiàn),對(duì)于糖尿病合并高血壓患者嚴(yán)格控制血壓可以使任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生率下降24％，而強(qiáng)化控制血糖僅使任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件下降12％,因此，嚴(yán)格控制血壓比強(qiáng)化控制血糖更為重要[2]。美國(guó)高血壓預(yù)防、診斷、評(píng)估和治療聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告（JNC7）認(rèn)為糖尿病合并高血壓是降壓藥物治療的強(qiáng)制性適應(yīng)證，而且血壓應(yīng)降至130/80mmHg以下。糖尿病患者的高血壓治療策略歸納如下。

1 糖尿病合并高血壓的發(fā)病機(jī)制

1型糖尿病患者的高血壓主要與并發(fā)的腎病有關(guān)，亦可合并高血壓，前者多因糖尿病多年后合并微血管病變，屬腎性高血壓。2型糖尿病合并高血壓的發(fā)病機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)都認(rèn)為與高胰島素血癥有關(guān)。Reaven[3]推測(cè)高胰島素血癥通過(guò)下列機(jī)制導(dǎo)致血壓升高：①增加腎小管對(duì)Na+的再吸收。②交感神經(jīng)過(guò)度興奮。③陽(yáng)離子向血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，有利于血管收縮。④內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴(kuò)張功能減退。⑤胰島素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞有分裂增殖的作用。

近年來(lái)分子生物學(xué)的研究結(jié)果也證實(shí)糖尿病和高血壓病因?qū)W的聯(lián)系。G蛋白β3基因C825T多態(tài)性與高血壓相關(guān)，不同基因亞型的人群高血壓患病危險(xiǎn)有3倍之差。這一基因引起血壓升高的機(jī)制同高胰島素血癥所致高血壓相似，并且這一與高血壓密切相關(guān)的基因亦與肥胖及胰島素抵抗相關(guān)[4]。另一個(gè)與糖尿病相關(guān)基因Calpain10GG亞型亦與高血壓家族史有關(guān)聯(lián)，該基因攜帶者表現(xiàn)為胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率下降。因此，胰島素抵抗是2型糖尿病和高血壓共同的發(fā)病基礎(chǔ)之一[5]。

2 糖尿病合并高血壓的治療目標(biāo)

糖尿病合并高血壓對(duì)心血管的危害有乘積效應(yīng)。高血壓可使糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)提高近2倍；同樣，糖尿病也可使高血壓人群的心血管事件增加2倍。因此，二者合并的心血管危害的凈效應(yīng)是普通人群的4～8倍[6]。糖尿病合并高血壓治療的重要目的不僅在于將血糖及血壓控制在較低水平，有利于防止或延緩冠心病、腦卒中、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，有利于靶器官的保護(hù)，而且可最大限度地降低心血管疾病的死亡和致殘率[7]。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，將血壓控制低于130/85mm Hg時(shí)，可顯著減少心血管事件的發(fā)生率。而最近的資料顯示,將舒張壓進(jìn)一步降低至80mm Hg以下,可以更好地保護(hù)糖尿病患者的靶器官,降低心血管事件的概率。來(lái)自兩個(gè)大型的流行病研究的結(jié)果表明（UKPOS和HOT試驗(yàn)）,糖尿病伴高血壓患者血壓若＜130/80mm Hg,能顯著減少心血管事件的發(fā)生[8-9]。如果糖尿病合并腎病，尤其臨床中尿蛋白＞1.0g/L后，血壓應(yīng)控制在＜120/75mmHg，若能進(jìn)一步降低血壓則對(duì)腎臟的保護(hù)作用更強(qiáng)。美國(guó)國(guó)家高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC-7）所要求的降壓目標(biāo)為收縮壓（SBP）＜140mm Hg和舒張壓（DBP）＜90mm Hg，對(duì)在高血壓合并糖尿病或腎病病人,則降壓目標(biāo)為SBP＜130mmHg和DBP＜80mmHg[10]。

3 糖尿病合并高血壓的治療

3.1 非藥物治療 非藥物治療是糖尿病合并高血壓的基礎(chǔ)治療，包括合理膳食（如低鹽、低脂飲食），肥胖者限制熱卡攝入，減肥，進(jìn)行中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，體育鍛煉（每周至少5次、每次0.5h以上），另外還要戒煙、限酒，保持心理平衡，減輕工作壓力。

3.2 藥物治療

3.2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensin conversing enzymeinh ibitor,ACEI）目前臨床仍多堅(jiān)持將ACEI作為糖尿病合并高血壓治療的首選藥物[11]。它不僅能安全有效降低血壓，還能較其它藥物更好地減少尿蛋白，進(jìn)而阻止和延緩終末期腎病的發(fā)生，同時(shí)可降低心血管事件發(fā)生率[12]；其對(duì)糖、脂代謝無(wú)不利影響，并可改善機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。ACEI對(duì)正腎素型高血壓或低腎素型高血壓都有效，且無(wú)代謝副作用，甚至可降低高胰島素血癥。ACEI除能夠有效降壓外，ACEI對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥還有防治作用。但在臨床治療中，易引起少數(shù)干咳副作用。代表藥物有卡托普利，新型制劑有培哚普利（雅施達(dá)）、鹽酸貝那普利（洛汀新）、福辛普利鈉（蒙諾）等。

3.2.2 血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin Ⅱrecep tor b locker,ARB）ARB是一種新型有效、耐受性良好的口服降壓藥。它可以特異性地阻斷血管緊張素Ⅱ與AT-1受體的相互作用，進(jìn)而松弛血管平滑肌，抑制血管收縮，減少血漿容量，減少兒茶酚胺及抗利尿激素的釋放，抑制血管平滑肌及心肌細(xì)胞的增殖，故其主要通過(guò)降低外周血管緊張性而降低血壓。一般情況下，ARB不增加心率。副反應(yīng)少，不引起干咳，患者容易接受，對(duì)咳嗽敏感的患者可選用。最近研究指出：該藥可以改善高血壓患者的腎功能，減輕左室肥厚，抑制心室重構(gòu)，對(duì)心力衰竭患者有心臟保護(hù)作用等。常用藥物有氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦等。

3.2.3 鈣拮抗劑（Calcium channel b locker,CCB）鈣拮抗劑能選擇性地作用于血管平滑肌及心肌細(xì)胞膜，阻止Ca2+內(nèi)流，降低外周動(dòng)脈阻力，使血壓下降。因此，適用于各類糖尿病高血壓，尤其是老年糖尿病合并大小血管硬化并發(fā)癥者。但大劑量（主要指短效二氫吡啶類）可能有潛在的抑制胰島素釋放作用，對(duì)糖耐量異常及糖尿病患者應(yīng)密切隨訪血糖。相關(guān)研究證明應(yīng)用鈣拮抗劑類藥物的患者對(duì)心臟并沒(méi)有潛在害處，反而對(duì)心肌梗塞有減少趨勢(shì)，因此是一類理想的降壓藥物。其主要副作用有頭痛、顏面潮紅、踝部水腫。常用藥物有硝苯地平，長(zhǎng)效制劑有硝苯地平控釋片（拜新同）、非洛地平片（波依定）、苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）等。

3.2.4 利尿劑 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,利尿劑（噻嗪類、袢利尿劑）長(zhǎng)期使用可以使血糖、血脂、血尿酸增高，血鉀降低，并可引起男性性功能障礙等，但吲達(dá)帕胺具有利尿和鈣拮抗的作用，對(duì)糖、脂代謝無(wú)不利影響，可以首選使用，小劑量利尿劑聯(lián)合其他降壓藥療效顯著，而且價(jià)格便宜，不良反應(yīng)少。

3.2.5 β-腎上腺素能受體阻滯劑（Beta ad renerg ic receptorblocker）β-受體阻滯劑為早期臨床基礎(chǔ)降壓藥之一，其降壓療效確切，亦可降低心血管危險(xiǎn)因素，進(jìn)而減少心血管事件發(fā)生率，并能延緩糖尿病腎病進(jìn)程。如心得安、氨酰心安等，能有效減少糖尿病慢性合并癥的危險(xiǎn)性；但其有抑制內(nèi)源性胰島素分泌的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低胰島素敏感性，增加肝糖原輸出，引起血糖升高；同時(shí)其可抵抗糖原分解和糖原異生，阻礙兒茶酚胺刺激的肝糖原輸出，使發(fā)生低血糖的患者難以恢復(fù)，且能掩蓋低血糖時(shí)的臨床征象。因此，除非同時(shí)合并心絞痛或心肌梗死，一般糖尿病高血壓患者不宜首選β受體阻斷劑[13]。非選擇性β受體阻斷劑（如普萘洛爾、納多洛爾）可通過(guò)抑制胰島素β1受體，使胰島素分泌減少,使血糖升高，甚至發(fā)生高滲性昏迷。選擇性β受體阻斷劑（如美托洛爾、阿替洛爾）則無(wú)以上不利影響。在使用β受體阻斷劑時(shí)應(yīng)防止發(fā)生停藥綜合征，需要定期進(jìn)行血脂、血糖監(jiān)測(cè)[14]。

3.2.6 α1-腎上腺素能受體阻滯劑（A lph a ad renerg ic receptorb locker）α1-受體阻滯劑可選擇性地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜上的α1-受體，舒張小動(dòng)脈及靜脈，降低外周血管阻力，從而有效降低血壓。長(zhǎng)期應(yīng)用可改善脂代謝，降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，對(duì)糖代謝無(wú)影響。α1-受體阻滯劑還能減輕前列腺增生患者的排尿困難，故適用于伴有前列腺增生的糖尿病高血壓患者。使用時(shí)應(yīng)注意其首劑效應(yīng)和容易引起直立性低血壓的不良反應(yīng)，對(duì)老年患者更應(yīng)注意[15]。α1-受體阻滯劑能安全有效的降低血壓，對(duì)目前公認(rèn)的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如血脂、血糖代謝均無(wú)不良影響，但臨床使用率較低主要與下述因素有關(guān)：①降壓效果略差，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。②易發(fā)生首劑暈厥現(xiàn)象。③至今缺乏前瞻性大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)其可降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率。

3.2.7 藥物的聯(lián)合應(yīng)用 高血壓最佳治療研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合用藥對(duì)高血壓控制非常重要。多種藥物互補(bǔ)，既能增加降壓效果，又能降低各藥物的不良反應(yīng)[16]。合理的配伍有ACEI+CCB、ACEI/ARB+利尿劑、CCB+β受體阻斷劑、利尿劑+β受體阻斷劑、α1受體阻斷劑+β受體阻斷劑[17-18]。目前已推出幾種ACEI和CCB的固定復(fù)方制劑。這樣不僅增加療效，還增加患者的治療依從性。但具有相似或重疊機(jī)制的藥物（如ACEI與β-受體阻滯劑）一般不聯(lián)用。研究表明，此類聯(lián)合療效并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物。美國(guó)FDA已通過(guò)4種聯(lián)合應(yīng)用的制劑，其成分及含量如下[19]：①Lexxel（非洛地平）（2.5m g或5mg）+馬來(lái)酸依那普利（5mg）；②Lotrel（氨氯地平）（2.5mg或5mg）+鹽酸貝那普利（10mg或20mg）；③Tarka（鹽酸維拉帕米）（緩釋劑180mg或240mg）+群多普利（1.2mg或4m g）；④Teczem（馬來(lái)酸地爾硫）（180m g）+馬來(lái)酸依那普利（5mg）。Lotrel和Tarka具有幾種不同的劑量組合，提高了應(yīng)用靈活性。有研究表明，ACEI和非二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用可能較其它組合更能降低尿蛋白,有加強(qiáng)腎臟保護(hù)功能，但對(duì)糖代謝無(wú)影響，故特別適用于糖尿病高血壓患者。同時(shí)其在不同的劑量組合中可產(chǎn)生最大的降壓效果，該聯(lián)合對(duì)于降低清晨高血壓效果最為明顯，故成為清晨高血壓患者的最佳選擇，并且該藥對(duì)老年高血壓的治療同樣安全有效。因?yàn)樗梢愿纳铺妓衔锎x參數(shù)并糾正高尿酸血癥，不影響脂代謝，特別適用于2型糖尿病患者。本聯(lián)合可替代那些含β-受體阻滯劑或利尿劑的聯(lián)合制劑。ACEI與鈣拮抗劑聯(lián)用可減輕左室肥厚，增加冠心病與左心衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù),改善室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。

4 降糖藥物治療

由于IR是2型糖尿病和高血壓的共同發(fā)病基礎(chǔ)，因此,改善IR對(duì)糖尿病合并高血壓患者尤為重要。目前認(rèn)為羅格列酮、二甲雙胍、阿卡波糖均有改善IR的作用,故對(duì)2型糖尿病合并高血壓患者肯定是有益的。

4.1 羅格列酮 為噻唑烷二酮類藥物，目前被公認(rèn)為是改善IR最好的藥物，不但可以降血糖，而且可以通過(guò)改善IR糾正多種代謝紊亂，如高血壓、微量白蛋白尿、血脂異常。但該藥可致水、鈉潴留，故伴有嚴(yán)重心力衰竭者禁用。

4.2 二甲雙胍 主要是通過(guò)提高胰島素的敏感性、抑制肝糖輸出而達(dá)到降低高血糖的作用，還有降低膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸水平和輕微降血壓，減輕體重等作用。但該藥禁用于合并肝腎功能不全（血肌酐＞135umol/L）或嚴(yán)重心肺功能不全患者。

5 小結(jié)

目前JNC7已把糖尿病合并高血壓列為ACEI、ARBs、CCB、利尿劑、β2受體阻滯劑等5類降壓藥物的強(qiáng)適應(yīng)證。防治心腦血管病的發(fā)生要建立在血壓良好控制的基礎(chǔ)上。對(duì)于糖尿病合并高血壓患者降壓最重要的是要達(dá)標(biāo)，即＜130/80mm Hg，但單用ACEI或ARBs類藥物很難使血壓達(dá)標(biāo)，故必須聯(lián)合小劑量的利尿劑和（或）長(zhǎng)效CCB才能滿意控制血壓?？偟膩?lái)說(shuō)，當(dāng)糖尿病合并高血壓患者血壓＞130/80mm Hg時(shí)，就應(yīng)該采取非藥物治療措施并嚴(yán)密觀察血壓。如血壓＞140/90mm Hg，就應(yīng)該盡早用藥物治療。如患者24h尿蛋白＞1g時(shí)，血壓應(yīng)降至125/75mm Hg以下，這時(shí)常需要聯(lián)合三種或三種以上的降壓藥物，只有這樣才能明顯降低糖尿病合并高血壓患者的各種并發(fā)癥及病死率。

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