榮 令,李家樹,溫 燕,吳興萍,周 新

(1.江西省九江市第一人民醫(yī)院呼吸科,江西九江,332000;2.江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院呼吸科,江蘇連云港,222002;3.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科,上海,200080)

曲霉在自然界中廣泛分布,約20種曲霉能感染人類和動物,其中最常見的是煙曲霉。曲霉孢子在空氣中傳播,人吸入后曲霉可以在氣道內(nèi)定植、致敏、感染;在免疫缺陷患者,孢子能夠出芽形成菌絲并侵入肺實質(zhì),導致以組織破壞和呼吸衰竭為特征的侵襲性肺曲霉病(IPA)。近年來IPA發(fā)病率呈上升趨勢,已成為僅次于念珠菌病的主要肺部真菌感染性疾病[1-2]。本研究回顧了江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院2007年6月～2009年12月期間確診和臨床診斷的IPA患者。

1 資料與方法

江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院2007年6月～2009年12月間診斷為IPA的住院患者,并且符合歐洲癌癥治療研究組織/真菌病研究組(EORTC/MSG)及中國侵襲性肺部真菌感染工作組制定的標準[3],其中確診5例,臨床診斷14例。

記錄患者的一般資料、宿主因素、全身或肺部的癥狀和體征、影像學檢查、實驗室檢查結(jié)果以及治療和轉(zhuǎn)歸情況。

按照Walsh等提出的標準,將患者首先區(qū)分為原發(fā)感染與繼發(fā)感染,然后分別按照標準將療效評價為完全應答(痊愈)、部分應答(有效)及無應答(無效)3個級別[4]。

2 結(jié) 果

19例患者中,男 15例,女4例,年齡17～82歲,其中12例年齡≥55歲,平均(56.4±19.8)歲。

19例IPA患者中,3例無宿主因素(其中1例有信鴿飼養(yǎng)史)。16例有宿主因素和(或)可能與IPA有關的基礎疾病,其中1例為強直性脊柱炎,持續(xù)應用類固醇激素3周以上;9例有肺部基礎疾病,其中慢性阻塞性肺疾病4例,支氣管哮喘3例(其中1例合并間質(zhì)性肺炎),左肺陳舊性結(jié)核伴肺毀損1例,矽肺1例;血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療后3例,其中2例出現(xiàn)中性粒細胞減少(外周血中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)>10 d,并與IPA發(fā)生相關;或進行性中性粒細胞減少);6例同時伴有或僅有可能與IPA有關的基礎疾病,其中糖尿病5例(其中1例合并糖尿病腎病),慢性腎炎1例。

19例 IPA 患者中,發(fā)熱15例,咳嗽、咳痰16例,咳痰多為白粘痰、黃痰,其中4例病程中出現(xiàn)棕紅色痰,咯血7例,多為痰中帶血,其中2例病程中出現(xiàn)大咯血,氣喘10例,胸悶2例,肺部聽診濕口羅音3例,哮鳴音7例。

18例患者中14例有CT資料,其中2例出現(xiàn)新月征,2例出現(xiàn)空洞,7例出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)狀影,9例出現(xiàn)斑片狀或片狀密度增高影,1例僅表現(xiàn)為兩肺紋理增多,1例表現(xiàn)為兩肺大片絮狀、團塊狀陰影,1例出現(xiàn)右肺膨脹不全。8例IPA患者有X線胸片資料,多表現(xiàn)為肺紋理增多、增粗、紊亂,斑片狀或片狀密度增高影,可見于單側(cè)或雙側(cè)肺野,邊界多不清,其中1例出現(xiàn)左肺不張。

19例IPA患者中,基礎疾病為COPD的4例患者和3例有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者病程中出現(xiàn)了>10 d的血小板減少(<100×109/L),其中前者中住院期間死亡3例,后者中住院期間無患者死亡,另1例基礎疾病為矽肺的死亡患者則出現(xiàn)了血小板持續(xù)下降。19例患者中,乳酸脫氫酶(LDH)升高10例,血白蛋白減低者(<35 g/L)11例,血紅蛋白(HB)減低(<120 g/L)者 14例。在9例合并有肺部基礎疾病者中,基礎疾病為COPD的4例患者LDH均增高,3例白蛋白減低,4例HB均減低;另外5例患者中,LDH升高1例,血白蛋白減低2例,HB減低1例。

19例IPA患者中,4例經(jīng)肺組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)曲霉菌確診,1例胸腔積液培養(yǎng)曲霉生長且痰培養(yǎng)獲得同種曲霉確診,14例連續(xù)2次痰培養(yǎng)曲霉菌陽性結(jié)合臨床特征及影像學臨床診斷。

5例未接受抗曲霉藥物治療,其中1例為左肺陳舊性結(jié)核伴肺毀損行左肺切除術(shù)后治愈,1例死亡,死前發(fā)生大咯血,3例拒絕接受抗曲霉藥物治療自動出院。14例接受了抗曲霉藥物治療,3例僅接受兩性霉素B治療的患者1例部分應答,2例死亡,其中1例死前發(fā)生大咯血;2例接受了兩性霉素B序貫伊曲康唑口服液治療,1例完全應答,1例部分應答;1例兩性霉素B不耐受后,行伊曲康唑注射液和伊曲康唑口服液序貫治療,部分應答;1例僅接受卡泊芬凈治療者死亡;2例僅接受了伊曲康唑口服液治療,均為部分應答;3例接受了卡泊芬凈序貫伊曲康唑口服液治療,1例完全應答,1例部分應答,1例死亡;1例伏立康唑針與伏立康唑片序貫治療,完全應答;1例接受了兩性霉素B和伏立康唑片序貫治療,部分應答。19例患者住院期間死亡5例(26.3%),其中2例死前發(fā)生大咯血。

藥物不良反應:1例使用兩性霉素B過程中反復出現(xiàn)低血鉀,1例使用小劑量兩性霉素B后出現(xiàn)心慌氣急而停止使用。

3 討 論

雖然早期診斷和早期治療能夠改善 IPA的預后,但目前IPA早期診斷依然十分困難,病死率很高。IPA常見的臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘等變化多樣,不具有特異性。通過胸腔鏡或開胸肺活檢獲取的肺組織進行檢查得到的組織病理學診斷依然是診斷IPA的“金標準”。組織病理學診斷還可以排除惡性腫瘤或非真菌感染性疾病等。在對IPA進行診斷檢查的時候,對諸如痰、支氣管肺泡灌洗液(BALF)或肺組織送培養(yǎng)與進行組織病理檢查同樣重要。這是因為其它種類的真菌也能導致與曲霉類似的組織學表現(xiàn),如接合菌、足放線菌、假性阿利什利菌以及鐮孢菌等。此外,多種曲霉能夠引起IPA,雖然煙曲霉是最常見的 IPA致病菌,但在癌癥患者中諸如黑曲霉、土曲霉及黃曲霉感染的報道正在增多。其中有些種類(如土曲霉和構(gòu)巢曲霉)對兩性霉素B耐藥[5]。對伴有嚴重粒細胞缺乏、血小板減少、凝血功能障礙等情況的患者進行有創(chuàng)檢查需要十分慎重。在痰標本中分離到曲霉屬的意義取決于宿主的免疫狀態(tài)。在免疫功能正常的患者中,往往意味著定植,但應當考慮適當?shù)脑\斷方式以排除IPA。但在免疫缺陷的患者中,自痰中分離到曲霉高度預示侵襲性疾病。然而,痰標本陰性不能排除IPA[6-7]。纖支鏡檢查并進行支氣管肺泡灌洗通常有助于IPA的診斷,特別對于彌漫性肺部受累的患者來說更是如此。在不同的研究中,自BALF和痰標本得到的結(jié)果各異,部分患者可出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽性而BALF培養(yǎng)陰性或者相反。有研究發(fā)現(xiàn)非中性粒細胞減少癥的患者較中性粒細胞減少癥的患者BALF真菌學檢查敏感性高(P<0.05)[8]。除了對標本進行真菌染色和培養(yǎng),檢測BALF中的曲霉抗原也可能有用,同時還可以排除其它種類的感染。經(jīng)支氣管組織活檢對IPA診斷并無太大助益,同時還增加出血風險,因此很少進行。在經(jīng)確認的IPA患者中血培養(yǎng)很少陽性[9]。血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)、(1 3)-β-葡聚糖檢測(G 試驗)及曲霉DNA 檢測也有助于對IPA獲得早期診斷。

在IPA的早期階段X線胸片表現(xiàn)不具特異性,對診斷幫助不大。胸腔積液并不常見。因CT能比X線胸片更敏感地顯示病變范圍和病灶數(shù)量,對可疑患者宜早行CT特別是高分辨率CT檢查。典型的胸部CT表現(xiàn)包括多發(fā)性結(jié)節(jié)和暈輪征,然而暈輪征和空氣新月征這兩個表現(xiàn)既不敏感也不是IPA特有,暈輪征也可以見于轉(zhuǎn)移灶、支氣管肺泡癌、梗阻性細支氣管炎、機化性肺炎、嗜酸細胞性肺炎或其它真菌感染;而空氣新月征在細菌性肺炎中也常常出現(xiàn)[10-11]。本組病例中有2例死亡前發(fā)生大咯血。在對45名患者進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[12],早期HRCT表現(xiàn)(結(jié)節(jié)、實變、支氣管周圍浸潤)均不能預測患者結(jié)局或肺出血的發(fā)生。然而,肺出血往往出現(xiàn)于大的結(jié)節(jié)空洞化或是周邊靠近大的肺血管。

IPA往往病情危重,進展迅速,因此對于治療時機的把握甚為重要。原發(fā)IPA患者起病較緩,進展較慢,可以等到取得一定真菌學證據(jù)再針對性地治療,基本能夠等到確診或者臨床診斷再進行治療;繼發(fā)IPA患者根據(jù)情況,如果患者持續(xù)免疫功能低下,則起病兇險,進展迅速,需要進行經(jīng)驗性抗真菌治療[13]。目前國內(nèi)常用于抗曲霉治療的藥物包括兩性霉素B(包括脂質(zhì)體兩性霉素B等含脂制劑)、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈等。本組14例接受抗曲霉治療的患者完全應答4例(28.6%),部分應答 6例(42.9%),住院期間死亡4例(28.6%)。外科切除在IPA患者的治療中作用有限,但以下情況應予考慮:大咯血,肺損害靠近大血管或心包,或?qū)Τ掷m(xù)免疫抑制的患者肺部殘留的局限病灶進行切除,或?qū)邮苊庖咭种浦委煹幕颊?。在這些情況下,外科干預(加上抗真菌治療)相對安全有效[14-15]。本組患者中1例為左肺陳舊性結(jié)核伴肺毀損行左肺切除術(shù)后治愈。應用集落刺激因子或干擾素-γ可以減輕免疫抑制程度,也可作為輔助療法用于IPA的抗真菌治療。另外幾種細胞因子例如白介素(IL)-12、IL-15、IL-18及趨化因子等有望成為侵襲性真菌感染的輔助治療藥物。

本組19例IPA患者中,基礎疾病為COPD的4例患者和3例有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者病程中出現(xiàn)了>10 d的血小板減少(<100×109/L),其中前者中住院期間死亡3例,后者中住院期間無患者死亡,另1例基礎疾病為矽肺的死亡患者則出現(xiàn)了血小板持續(xù)下降。Perkhofer等的研究表明,人血小板能夠減低曲霉的致病力[16]。Christin等的研究表明,人血小板能夠破壞曲霉菌絲并能夠輔助中性粒細胞對曲霉的殺滅作用[17]。榮令等在IPA小鼠模型中的研究發(fā)現(xiàn),IPA小鼠可出現(xiàn)凝血功能紊亂,血小板減低及循環(huán)衰竭[18]。19例患者中,乳酸脫氫酶(LDH)升高10例,血白蛋白減低者11例,血紅蛋白(HB)減低者14例。這些變化可能與大多數(shù)IPA患者感染嚴重,營養(yǎng)狀況不良及消耗增加有關。

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