楊 哲

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院,濟(jì)南 250021)

我國(guó)為食管癌高發(fā)區(qū),食管癌患者約占全世界總數(shù)的70%。據(jù)統(tǒng)計(jì),就診食管癌患者中可手術(shù)者僅占 20%,且除早期病例外單純手術(shù)的療效欠佳。放療為食管癌重要的治療手段,目前認(rèn)為其作為單一治療模式僅可用于緩解癥狀和不適于化療者,而手術(shù)與放療、化療聯(lián)合的綜合治療是提高中晚期食管癌療效的必由途徑。放療與手術(shù)的聯(lián)合模式有術(shù)前放療、術(shù)前放化療、術(shù)后放療、術(shù)后放化療。

1 術(shù)前放療

1.1 可能不提高長(zhǎng)期生存率 術(shù)前放療的理論基礎(chǔ)是通過放療殺滅腫瘤周圍微小病灶,通過手術(shù)切除腫瘤中心部位殘存癌組織,兩種手段取長(zhǎng)補(bǔ)短。20世紀(jì) 80～90年代有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究比較了手術(shù)配合術(shù)前放療與單純手術(shù)的療效,結(jié)果顯示前者未能達(dá)到臨床期望,未提高長(zhǎng)期生存率。1998年英國(guó)牛津大學(xué)統(tǒng)計(jì)組對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析(入組歐美和亞洲食管癌患者 1 147例,隨訪中位時(shí)間為9 a),結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 11%、2 a生存率提高 3%、5 a生存率提高 4%,但與對(duì)照組比較術(shù)前放療的價(jià)值不明顯(P=0.062)。術(shù)前放療不能提高長(zhǎng)期生存率可能原因?yàn)樾g(shù)前放療延遲手術(shù)切除病灶的時(shí)間;放療和手術(shù)均為局部治療手段,對(duì)遠(yuǎn)處的亞臨床病灶無(wú)效;食管癌患者的放射敏感性存在差異。汪楣等和Nygaard等的研究是為數(shù)不多的顯示術(shù)前放療能提高長(zhǎng)期生存率的 2個(gè)隨機(jī)研究,且前者的研究顯示放療反應(yīng)程度越重,5 a生存率越高(P＜0.000 1),但其所選病例的病變長(zhǎng)度為 5～8 cm,而一般情況下病變長(zhǎng)度＞5 cm者手術(shù)難度增加、分期偏晚,其中＞7 cm者切除率甚低。

1.2 可提高切除率、縮小腫瘤外侵程度 食管癌切除的可能性與腫瘤部位有關(guān),更與腫瘤的外侵程度有關(guān)。盡管國(guó)內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究顯示術(shù)前放療不能增加手術(shù)切除率,但臨床實(shí)踐證明術(shù)前放療若能使腫瘤縮小則手術(shù)切除可能性提高;且術(shù)中可發(fā)現(xiàn)腫瘤軟化,易于與周圍組織區(qū)分,有利于銳性分離切除腫瘤。對(duì)于腫瘤外侵明顯的食管癌患者術(shù)前放療獲益較大。國(guó)內(nèi)研究顯示,對(duì)估計(jì)手術(shù)切除有困難的食管癌患者行術(shù)前放療后其切除率與同期單純手術(shù)者比較相似。因此,對(duì)腫瘤外侵嚴(yán)重、手術(shù)困難的食管癌患者仍可行術(shù)前放療。

2 術(shù)前放化療

術(shù)前放化療是近年來食管癌研究的熱點(diǎn),包括序貫放化療和同步放化療,原理為通過化療藥物控制遠(yuǎn)處亞臨床病灶,并利用其放射增敏作用增加放療的局部控制效果。研究顯示,食管癌術(shù)前放化療的病理完全緩解率(pCR)為23%～43%,獲得pCR患者的5 a生存率達(dá)50%以上,而術(shù)前化療的pCR僅為7.0%～12.8%。有關(guān)術(shù)前放化療的Meta分析報(bào)道較多。2003年Urschel等分析了9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(共 1 116例患者),結(jié)果顯示術(shù)前放化療效果優(yōu)于單純手術(shù),而同步放化療效果優(yōu)于序貫放化療;2004年Fiorica等分析了 6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(768例患者),結(jié)果顯示術(shù)前放化療較單純手術(shù)者3 a生存率提高;2007年Gebski等分析了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(1 209例患者),結(jié)果顯示術(shù)前放化療者2a生存率提高13%,生存優(yōu)勢(shì)比(OR)為0.84(P=0.04)。

多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究顯示,術(shù)前放化療能提高手術(shù)切除率、總生存率。如多西紫杉醇聯(lián)合順鉑同期放療治療局部晚期食管癌pCR達(dá)47%,3 a生存率近58%。法國(guó)FFCD 9102試驗(yàn)將同步放化療有效的局部晚期食管癌患者 259例隨機(jī)分為手術(shù)組和繼續(xù)同步放化療組,結(jié)果 2 a生存率分別為40%和34%(P=0.44),中位生存期分別為19.3、17.7個(gè)月(P＞0.05),認(rèn)為術(shù)前同步放化療有效者可不需手術(shù)。但用放化療取代手術(shù)為時(shí)尚早。Fiorica等進(jìn)行的Meta分析表明,術(shù)前放化療較單純手術(shù)的圍手術(shù)期病死率高(OR= 2.10,P=0.011)。總之,術(shù)前放化療達(dá)pCR者長(zhǎng)期生存率明顯提高,如何將此人群區(qū)分出來即如何預(yù)測(cè)放化療的敏感性值得深入研究。

3 術(shù)后放療

食管癌手術(shù)方法包括根治性和姑息性兩種。其中姑息性手術(shù)后腫瘤殘存或切緣陽(yáng)性者行術(shù)后放療能明顯改善預(yù)后。根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率可達(dá) 40%,復(fù)發(fā)者預(yù)后很差,極少數(shù)能長(zhǎng)期存活,故根治術(shù)后的輔助治療很有必要。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究比較了術(shù)后放療與單純手術(shù)的療效,均顯示術(shù)后放療不能提高患者的長(zhǎng)期生存率,但局部復(fù)發(fā)率明顯下降。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院肖澤芬教授 2003年公布了一組大樣本的隨機(jī)研究(分術(shù)后放療組和單純放療組),結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組生存期無(wú)明顯差異,但術(shù)后放療能提高Ⅲ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的生存率。陸進(jìn)成等對(duì)食管癌根治術(shù)后放療進(jìn)行的Meta分析認(rèn)為,食管癌術(shù)后預(yù)防性放療的總體獲益情況尚不能確定,但可提高淋巴結(jié)陽(yáng)性者的 5a生存率。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可術(shù)后放療可提高淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的生存率,但指征尚有爭(zhēng)議。此外,食管癌具有多中心起源和壁內(nèi)浸潤(rùn)的特點(diǎn),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有上下雙向性和跳躍性的特點(diǎn),故其術(shù)后放療的范圍有很大爭(zhēng)議。歐洲學(xué)者多主張照射雙鎖骨上區(qū)、全縱膈及胃左淋巴區(qū),美國(guó)學(xué)者多主張照射腫瘤兩端上下 5 cm、側(cè)界2 cm范圍,國(guó)內(nèi)學(xué)者則建議照射腫瘤上下3 cm、四周0.5 cm的范圍(同時(shí)包括有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)區(qū))。三種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。近年來精確放療如適形放療和調(diào)強(qiáng)放療逐漸取代常規(guī)照射技術(shù),其可使腫瘤局部獲得足夠放射劑量,而減少對(duì)周圍正常組織的毒副作用,有望提高局部控制率和遠(yuǎn)期生存率。

4 術(shù)后放化療

頭頸部腫瘤術(shù)后同步放化療可明顯提高長(zhǎng)期生存率,但食管癌術(shù)后同步放化療的作用目前尚無(wú)定論。回顧性分析報(bào)道甚至顯示術(shù)后放化療由于毒副反應(yīng)大導(dǎo)致長(zhǎng)期生存率降低。Bedard等報(bào)道術(shù)后放化療可提高淋巴結(jié)陽(yáng)性食管癌患者的 5a生存率。術(shù)后放化療能否降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步研究。

總之,食管癌為高度惡性腫瘤之一,早期常無(wú)癥狀,診斷時(shí)多為中晚期,術(shù)前新輔助治療有望創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)、提高生存期;食管癌具有早期轉(zhuǎn)移傾向,術(shù)后輔助全身化療或放療亦很重要;術(shù)前同步放化療和術(shù)后放療是可手術(shù)食管癌臨床上最常用的手段,將各種治療方式有機(jī)結(jié)合仍是今后臨床研究的重要方向。