田曉媛綜述，張乾勇審校

(第三軍醫(yī)大學營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學教研室，重慶 400038)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史而以肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NAS H)、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化4個病理過程。隨著生活方式的改變、能量和膳食脂肪攝入增加，NAFLD的患者數量逐年增加，且越來越年輕化。世界大約10%～30%的成年人有NAFLD，而在肥胖和糖尿病群體中，70%以上有NAFLD，更為嚴重的是 10%～50%的肥胖兒童也有NAFLD[1-2]。NAFLD的病因和發(fā)病機制一直爭論不休，有學者用“盲人摸象”來形容人們對NAFLD的認識[3]，更為糟糕的是迄今尚未發(fā)現治療NAFLD的特效藥物。研究發(fā)現膳食中n-3多不飽和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFA)的攝入量與NAFLD患病率呈負相關[4-5]，甚至有學者提出n-3 PUFA可能成為治療NAFLD的有效藥物[6]，但其分子機制仍不清楚。本文綜述NAFLD與脂代謝及膳食脂肪酸的關系的研究進展。

1 NAFLD的流行趨勢

研究顯示，在西方發(fā)達國家大約20%～30%的成年人有NAFLD，亞洲約15%的成年人有NAFLD[1]。由于有相當一部分NAFLD患者沒有癥狀，肝功能指標也完全正常，而只有超過1/3的肝臟發(fā)生脂肪變性后，超聲檢查才比較敏感，因此，有學者估計NAFLD的實際發(fā)病率可能更高。由于肝組織活檢是惟一能確診NASH的方法，關于NAS H的流行趨勢的研究就更少。已有的研究資料表明，NASH的發(fā)病率顯著低于NAFLD，大約2%～3%的成年人患有 NASH[2-3]。

2 NAFLD的自然病程

盡管大多數單純性脂肪肝患者短期內無明顯肝功能損傷，但長期的脂肪肝有發(fā)展成 NASH、肝硬化甚至肝癌的危險。結合文獻[2，7]報道，將NAFLD的自然病程總結如下:12%～40%的單純性脂肪肝在8～13年后會發(fā)展為NASH和早期肝纖維化，25%的NASH和早期肝纖維化在8年后發(fā)展為晚期肝纖維化，15%左右的NAS H和早期肝纖維化在8年后發(fā)展為肝硬化或肝衰竭，與NAFLD有關的肝硬化患者在10年內大約7%發(fā)生肝癌，50%由于肝臟原因死亡或需要肝移植。然而遺憾的是，因NAFLD的惡化而進行的肝移植患者，幾年后80%以上移植肝臟會發(fā)生脂肪變性。

圖1 10年以上的NAFLD的自然病程(參閱文獻[2-7]繪制)

3 脂代謝與NAFLD

理論上，肝臟脂肪堆積有4條途徑:脂肪流入增加、脂肪流出或分泌減少、脂肪合成增多、脂肪氧化減少。

3.1 肝臟脂肪流入增加 當血液中脂類濃度過高，脂肪組織可以儲存高濃度的脂類。而慢性營養(yǎng)過剩時超負荷的脂肪細胞會采取胰島素抵抗策略來保護自己，減少吸納循環(huán)系統中的脂類和葡萄糖，使過剩的能量物質進入肝臟和肌肉。激素敏感性脂肪酶可使脂肪組織中的三酰甘油(TG)水解成脂肪酸和甘油。胰島素抵抗削弱了骨骼肌和脂肪組織利用葡萄糖的能力，同時抑制激素敏感性脂肪酶的作用減弱，從而導致血中游離脂肪酸濃度升高，促進脂肪流入肝臟而誘發(fā)NAFLD[8]。固醇調節(jié)元件結合蛋白(S REBPs)是調節(jié)脂質代謝的重要轉錄因子，S REBP-1c是參與肝臟脂肪酸和TG合成的幾乎所有基因的轉錄活化因子，是肝臟脂質代謝的關鍵調控者[9]。激活SREBP-1c不僅促進肝臟脂肪酸和TG的合成，還抑制TG的轉運[10]。有學者發(fā)現，SREBP-1c轉基因小鼠有明顯的脂肪細胞分化障礙，在20周齡時可以自然地發(fā)生 NAS H[11]，說明 SREBP-1c在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

3.2 肝臟脂肪流出或分泌減少 雖然肝細胞能合成脂肪，但不能儲存脂肪。合成的 TG可以與載脂蛋白(主要是apo B100)、膽固醇等形成極低密度脂蛋白(VLDL)，以利于轉運到肝外組織儲存或加以利用，若肝臟合成的TG不能及時轉運，就會形成脂肪肝。微粒體 TG轉移蛋白(MT TP)促進apo B100和TG形成VLDL，而一些抑制M TTP活性的藥物誘導肝細胞脂肪變性，M TTP基因突變導致V LDL的組裝和分泌過程阻斷而發(fā)生脂肪肝[12]。

3.3 肝臟脂肪合成增加 肝臟為適應機體代謝，可從兩個來源合成內源性TG:(1)由葡萄糖代謝衍生的乙酰輔酶A合成。在血漿非酯化脂肪酸(free fatty acid，FFA)水平低時，此合成途徑較為突出。(2)攝取血中FFA合成。高脂飲食、血中FFA水平增高時此途徑占優(yōu)勢，這與脂肪組織動用增加和肝內脂肪酸氧化障礙有關。

3.4 脂肪氧化減少 線粒體β氧化是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑，FFA的增多可使線粒體的活性氧自由基(ROS)增加，啟動PUFA氧化，ROS與膜磷脂的PUFA反應形成脂質過氧化物，NAFLD患者線粒體的超微結構異常，呼吸鏈酶復合體活性降低和氧化磷酸化缺陷，導致電子在呼吸鏈流動中阻斷而被傳遞到分子氧，產生超氧化離子和過氧化氫。隨著線粒體氧化能力的破壞，胞質內脂肪酸積聚，脂肪酸代謝的旁路途經過氧化物酶體β氧化及微粒體ω氧化激活，可產生更多ROS，加重氧化磷酸化脫偶聯和線粒體功能的損傷。肝臟是脂肪酸β氧化的主要場所之一，當肝內脂肪酸β氧化障礙時，肝臟中游離脂肪酸堆積和肝細胞合成脂肪增加，導致脂肪肝的發(fā)生。

4 膳食脂肪酸與NAFLD

膳食因素中的能量攝入過多，脂肪攝入過多，膳食脂肪酸不平衡是導致脂肪肝的主要危險因素[4-5，13]。調查顯示，我國居民近年膳食脂肪攝入量明顯增加，以n-6 PUFA增加為主，而n-3 PUFA的比例仍然較低。n-3 PUFA主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，它們在降血脂、改善胰島素抵抗、預防和治療腫瘤等方面有積極作用。Geelen等[14]認為n-3 PUFA的降脂作用主要與減少肝臟脂類合成有關。在超重人群中，能量、SFA的攝入量與NAFLD患病率呈正相關，n-3 PUFA的攝入量與NAFLD的患病率成負相關[4-5];NAFLD患者血和肝組織中PUFA含量降低，n-6/n-3 PUFA的比值升高[15-16]。在臨床上，n-3 PUFA也能降低NAFLD患者轉氨酶水平、血漿 TNFα濃度和改善肝臟癥狀[17-18]。

膳食脂肪酸攝入過多或脂肪酸不平衡，導致血漿中SFA升高，或n-6/n-3 PUFA比值升高，會激活肝臟的S REBP-1c，促進脂肪酸和TG合成基因的表達，抑制MT TP的表達[12，19]，從而導致肝臟TG合成增加，流出減少，使肝臟脂肪蓄積增多。

膳食脂肪攝入過多，總能量過高，使能量的攝入與消耗失去平衡引起肥胖，是胰島素抵抗形成的重要因素。膳食脂肪攝入過多可使血漿FFA水平增高，抑制β細胞分泌胰島素和誘導β細胞的凋亡，同時抑制胰島素刺激的外周組織葡萄糖攝取，降低肝細胞胰島素受體對胰島素的結合及胰島素降解，減少肝糖利用，引起外周高胰島素血癥和胰島素抵抗，即“脂毒性”作用[20]。大量證據表明，胰島素抵抗和肥胖促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，而n-3 PUFA能改善胰島素抵抗。

綜上所述，影響NAFLD的因素很多，但膳食脂肪酸在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

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