段鵬,謝英

大規(guī)模流行病學(xué)和臨床研究表明,低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病)發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。降低 LDL-C水平為冠心病一級和二級預(yù)防的重要內(nèi)容之一。但是關(guān)于調(diào)脂治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn),歐美國家接受規(guī)范他汀類藥物治療的患者中,只有 38.4%的患者 LDL-C水平達(dá)到了控制目標(biāo),我國的血脂控制達(dá)標(biāo)率也只有 26.5%,其中冠心病患者的血脂達(dá)標(biāo)率僅 16.6%[1]。通過檢測膽固醇代謝標(biāo)志物進(jìn)一步研究這些患者的膽固醇代謝情況,發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀類藥物強(qiáng)化治療 LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)。他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依哲麥布能更大幅度地降低 LDL-C水平,提高 LDL-C達(dá)標(biāo)率,降低心血管事件的發(fā)生率。本文就膽固醇代謝與冠心病的關(guān)系及調(diào)脂藥物等因素對膽固醇代謝的影響做一綜述。

1 膽固醇代謝標(biāo)志物概述

1.1 膽固醇代謝標(biāo)志物組成 人體膽固醇代謝受到膽固醇合成與吸收的雙重調(diào)節(jié),通過測定膽固醇合成與吸收標(biāo)志物水平可以間接反映機(jī)體膽固醇代謝狀況。新近研究認(rèn)為,血清中的角鯊烯、膽固醇前體固醇 (包括 2,4-脫氫膽甾烷醇,7-烯膽甾烷醇、△8-膽甾烯醇等)、角鯊烯/總膽固醇比值 (以下簡稱為角鯊烯比值)和膽固醇前體固醇/總膽固醇比值(膽固醇前體固醇比值)可作為膽固醇合成標(biāo)志物,反映機(jī)體內(nèi)源性膽固醇的合成效率[2]。源自膳食的植物固醇 (包括菜油固醇、豆固醇、β-谷固醇等)、膽甾烷醇、植物固醇/總膽固醇比值 (植物固醇比值)、膽甾烷醇/總膽固醇比值 (膽甾烷醇比值)可作為膽固醇吸收標(biāo)志物,反映機(jī)體外源性膽固醇的吸收率。

目前,國外學(xué)者已將上述膽固醇代謝標(biāo)志物用于血脂代謝異常的流行病學(xué)研究、臨床降脂藥物療效評價(jià)以及膽固醇代謝的實(shí)驗(yàn)研究,并取得良好的效果。

1.2 膽固醇代謝標(biāo)志物與常用脂質(zhì)指標(biāo)的關(guān)系 Miettinen等[3]于 1990年首次發(fā)現(xiàn),2,4-脫氫膽甾烷醇水平與總膽固醇(TC)、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平呈正相關(guān) (r=0.406～0.616,P＜0.001),與高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)呈負(fù)相關(guān) (r=-0.132,P＜0.05)。2,4-脫氫膽甾烷醇比值與 VLDL-C水平呈正相關(guān) (r=0.284,P＜0.05),與 HDL-C水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.252,P＜0.05)。7-烯膽甾烷醇及其與總膽固醇比值與常用脂質(zhì)指標(biāo)的相關(guān)性和 2,4-脫氫膽甾烷醇類似。油菜固醇水平與 TC、LDL-C、HDL-C水平呈正相關(guān) (r=0.396～0.425,P＜0.001)。油菜固醇水平與 VLDL-C水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.058,P＜0.05),與HDL-C水平呈正相關(guān) (r=0.362,P＜0.01),谷固醇及其與膽固醇比值與常用脂質(zhì)指標(biāo)的相關(guān)性和油菜固醇類似。上述發(fā)現(xiàn)顯示,膽固醇合成標(biāo)志物及其比率與VLDL-C水平呈正相關(guān)、與 HDL-C水平呈負(fù)相關(guān),膽固醇吸收標(biāo)志物及其比率則相反,與 VLDL-C水平呈負(fù)相關(guān)、與HDL-C水平呈正相關(guān)。

此外研究還發(fā)現(xiàn),一種膽固醇代謝標(biāo)志物在各種脂蛋白中的含量不同,他汀類藥物治療后各種脂蛋白中代謝標(biāo)志物含量變化不同。其中角鯊烯與 VLDL、IDL、LDL、HDL的結(jié)合率分別為 14%、12%、40%、30%,他汀類藥物治療后只有HDL中角鯊烯含量明顯下降。非膽固醇前體類固醇與 VLDL、IDL、LDL、HDL結(jié)合率分別為 8%、4%、60%、26%,他汀類藥物治療后與 LDL的結(jié)合率下降至 42%～55%,與 HDL的結(jié)合率升高至35%～36%。這些陽性顯示,膽固醇代謝標(biāo)志物主要通過與 LDL和 HDL結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 膽固醇合成與吸收的平衡及其影響因素

機(jī)體膽固醇來源于飲食、膽汁酸中膽固醇的吸收和肝臟合成。膽固醇的吸收與合成的平衡在維持機(jī)體膽固醇內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性中起著非常重要的作用,二者存在相互影響、相互制約的關(guān)系。機(jī)體膽固醇代謝受基因、晝夜變化和體質(zhì)量的影響,還受多種心血管危險(xiǎn)因素和調(diào)脂藥物的影響[4]。

2.1 基因?qū)δ懝檀即x的影響 膽固醇代謝呈現(xiàn)高度個(gè)體化的特點(diǎn),與基因多態(tài)性存在一定關(guān)系。目前大多數(shù)研究證實(shí)載脂蛋白 E(APOE)基因在脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程中起著非常重要的作用,APOE2基因攜帶者的膽固醇代謝具有高合成、低吸收的特點(diǎn),APOE4基因攜帶者的膽固醇代謝具有高吸收、低合成的特點(diǎn)。

Kajinami等[5]報(bào)道,常染色體隱性遺傳性疾病高谷固醇血癥與 ABCG5/8基因突變有關(guān),ABCG8 D19H等位基因突變者表現(xiàn)為低吸收高合成的特點(diǎn),攜帶該等位基因突變的個(gè)體在他汀類藥物治療過程中總膽固醇降低的幅度更大。

最近 Cohen等[6]發(fā)現(xiàn),NPCIL1是一種腸道固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,NPC1L1突變與膽固醇的低吸收有關(guān)。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9、固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白、法呢醇X因子、黏蛋白因子 1等與膽固醇代謝紊亂有關(guān)。

2.2 生理因素對膽固醇代謝的影響 在人類和動(dòng)物中進(jìn)行了一些關(guān)于晝夜節(jié)律對膽固醇合成影響的研究。發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的膽固醇合成率在午夜最高,中午最低。人體一天中膽固醇合成效率在 6點(diǎn)和 22點(diǎn)最高,在 14～18點(diǎn)最低。在動(dòng)物模型中還發(fā)現(xiàn)下午膽固醇的吸收率較高。目前尚無晝夜節(jié)律影響人膽固醇吸收效率的文獻(xiàn)報(bào)道。

體質(zhì)量對膽固醇代謝也存在一定的影響,超重或肥胖者膽固醇代謝表現(xiàn)為高合成、低吸收的特點(diǎn)。與瘦者相比,肥胖者可能擁有更大的肝臟,且羥甲基戊二酸單酰 CoA(HMG-COA)還原酶活性更強(qiáng),所以膽固醇合成率更高。減輕體質(zhì)量可以使膽固醇合成率降低,對膽固醇吸收的影響不確定。

2.3 心血管危險(xiǎn)因素對膽固醇代謝的影響 絕經(jīng)、代謝綜合征和糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素對膽固醇代謝有一定影響。Radhakrishnan等[7]研究了絕經(jīng)后冠心病婦女的膽固醇代謝的特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)病例組油菜固醇比值、谷固醇比值均較對照組顯著升高,冠心病組的 7-烯膽甾烷醇比值顯著降低,提示絕經(jīng)后婦女膽固醇代謝表現(xiàn)為高吸收、低合成的特點(diǎn)。

相反,代謝綜合征患者膽固醇代謝表現(xiàn)為高合成低、吸收特點(diǎn)。Helena等[8]研究了代謝綜合征的患者膽固醇代謝狀況,發(fā)現(xiàn)此類患者的膽固醇合成大于吸收,其中以角鯊烯比值與代謝綜合征的關(guān)系最為密切,角鯊烯水平每增加 1%,代謝綜合征發(fā)病率增加 33%。

血糖正常者的葡萄糖攝入量與角鯊烯比值呈正相關(guān)關(guān)系,提示膽固醇的合成與胰島素水平有關(guān),胰島素可能可以促進(jìn)膽固醇的合成,抑制膽固醇的吸收。1型糖尿病患者與 2型糖尿病患者的膽固醇代謝不同,1型糖尿病患者膽固醇代謝表現(xiàn)為高吸收、低合成特點(diǎn)[9],如果對這些患者加用調(diào)節(jié)血糖藥物控制血糖,可使 7-烯膽甾烷醇比值增加 28%,7-烯膽烷醇/膽甾烷醇比值增加 23%,表明改善 1型糖尿病患者的血糖控制狀況,膽固醇合成隨之改善。

3 膽固醇代謝失調(diào)與冠心病的關(guān)系

臨床薈萃分析表明,血清膽固醇吸收標(biāo)志物明顯升高,即膽固醇吸收率明顯升高人群發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。植物固醇比膽固醇更加容易被氧化,前者約為后者的 140倍。氧化的植物固醇可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡、粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性增加。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)植物固醇可以引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、腦細(xì)胞缺血加重[11],縮短自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠的壽命。

有研究表明,血清植物固醇在正常范圍內(nèi)的升高不會(huì)導(dǎo)致冠心病危險(xiǎn)性增加[12]。中等程度以上的血清植物固醇水平升高與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān),并增加冠脈事件發(fā)生率[13],有冠心病家族史的植物固醇血癥患者的數(shù)種血清植物固醇指標(biāo)中至少有一種超過正常人的 2倍以上水平。

MONICA/KORA研究報(bào)道,谷固醇和油菜固醇水平增高可能與急性心肌梗死的發(fā)生有關(guān)[14]。DEBATE亞組研究入選476例 75歲以上的老年心血管疾病患者,觀察膽固醇吸收標(biāo)志物與冠心病復(fù)發(fā)的關(guān)系[15]。研究發(fā)現(xiàn)膽甾烷醇比值處于最高25%分位者,較最低 25%分位者冠心病事件復(fù)發(fā)相對危險(xiǎn)高 3.5倍。

為觀察膽固醇代謝和植物固醇與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度的關(guān)系,有研究入選2 440例患者,通過冠脈造影并以 Friesinger Score(FS)評分對冠脈病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估[16],FS評分越高表示冠脈病變程度越重。結(jié)果發(fā)現(xiàn),油菜甾醇、谷甾醇與 7-稀膽甾烷醇的比值增高與高 FS評分明顯相關(guān)。結(jié)果提示,膽固醇高吸收低合成與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度有明確的聯(lián)系。

4 調(diào)脂藥物改善膽固醇代謝的作用

4.1 他汀類藥物對冠心病患者膽固醇代謝的作用 他汀類藥物能顯著降低 TC和LDL-C水平,還具有抗感染、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等多重作用。他汀類藥物能競爭性地抑制 HMG-CoA向甲基戊酸鹽 (MVA)的轉(zhuǎn)化,使膽固醇合成受阻,LDL-C及其前體 VLDL-C生成減少。同時(shí)肝細(xì)胞表面 LDL受體的表達(dá)上調(diào),大量攝取血清中的 LDL和中間密度脂蛋白 (IDL),加速了 LDL的分解代謝。常規(guī)劑量他汀類藥物可以使 LDL-C降低20%～30%,使心血管事件的危險(xiǎn)性降低30%。

4S亞組研究分析了不同他汀類藥物對膽固醇代謝的效果,發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組(20～40 mg/d)和辛伐他汀組 (20～40 mg/d)的膽固醇合成率均顯著下降,基線膽固醇吸收率較低并伴有膽固醇合成率較高的患者的降膽固醇效果最明顯,且前組較后組的膽固醇合成率下降更明顯,并伴隨膽固醇吸收率明顯升高,兩組的膽固醇合成標(biāo)志物降低幅度大于吸收標(biāo)志物升高幅度[17]。Miettinen等[18]觀察了他汀類藥物長期 (5年)治療對膽固醇代謝標(biāo)志物的影響,結(jié)果表明長期他汀類藥物治療使膽固醇合成標(biāo)志物水平顯著降低,并伴隨膽固醇吸收標(biāo)志物水平增加。膽固醇吸收標(biāo)志物水平在他汀類藥物治療半年以后才逐漸上升[19]。

以上幾項(xiàng)研究結(jié)果提示,他汀類藥物對膽固醇代謝的作用主要是抑制膽固醇合成,對膽固醇吸收有促進(jìn)影響;他汀類藥物長期治療,在膽固醇合成顯著降低的同時(shí)亦有膽固醇吸收顯著增加,但調(diào)節(jié)膽固醇吸收的機(jī)制起效較慢;他汀類藥物降低膽固醇合成的作用強(qiáng)于促進(jìn)膽固醇吸收的作用。

4.2 依折麥布抑制膽固醇吸收的作用依哲麥布是膽固醇吸收抑制劑,通過影響小腸黏膜絨毛刷狀緣攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇微膠粒的載體 NPC1L1的活性而發(fā)揮作用[20],抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物甾醇在小腸的吸收,減少膽固醇由腸道向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn),減少肝臟中膽固醇的儲(chǔ)存量,促進(jìn)膽固醇代償性合成,增加血液中膽固醇的清除,從而降低血漿膽固醇水平。依哲麥布的推薦劑量為 10 mg/d,可以使 LDL-C水平降低 20%,使腸道膽固醇的吸收降低 54%[21]。

依哲麥布單藥或與他汀類藥物聯(lián)合治療原發(fā)性高膽固醇血癥的研究顯示,依哲麥布單藥治療使油菜固醇比值下降50.5%～58.2%、谷固醇比值下降46.5%～53.8%、7-烯膽甾烷醇比值升高 34.5%～35.4%、2,4-脫氫膽甾烷醇比值升高 16.1%～20.6%,聯(lián)合治療使油菜固醇比值下降 59.3%～60.7%、谷固醇比值下降 49.4%～52.1%、7-烯膽甾烷醇比值下降 47.6%～62.4%、2,4-脫氫膽甾烷醇比值下降 45.6%～55.1%[22]。另一項(xiàng)關(guān)于辛伐他汀聯(lián)合依哲麥布治療對膽固醇代謝的影響的研究有相似的結(jié)果[23]。

雖然依哲麥布代償性增加肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶的活性,削弱了辛伐他汀降低 HMG-CoA還原酶活性的作用,但聯(lián)合治療時(shí)通過他汀抑制 HMG-CoA還原酶使肝細(xì)胞表面 LDL受體表達(dá)上調(diào),吸附血中 LDL-C,起到進(jìn)一步降低血清LDL-C的作用。這是他汀類藥物與依哲麥布聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。他汀類藥物與依哲麥布聯(lián)合應(yīng)用可以提高 LDL-C達(dá)標(biāo)率,降低心血管事件的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。

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