王 鋒,高 嵐

(蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,甘肅蘭州730000)

2009年3月墨西哥首先暴發(fā)甲型H 1N 1流感疫情,美國疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention)最早報(bào)道了兩例感染該病毒的病例[1]。2009年4月30日世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(Food and Agriculture Organization)和世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(Office International Des Epizooties)宣布使用A(H1N 1)型流感指代此次流感疫情,我國衛(wèi)生部門則將其稱為甲型H1N1流感。此后,這種新型流感病毒通過人與人之間的傳播迅速在全世界范圍蔓延,對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。2009年6月11日WHO宣布把甲型H1N 1流感警戒級(jí)別升至6級(jí),標(biāo)志著甲型H 1N 1疫情已經(jīng)發(fā)展為全球性“流感大流行”。2009年截至9月25日,我國內(nèi)地累計(jì)報(bào)告15 968例甲型H 1N1流感確診病例,已治愈11 468例[2]。但近期出現(xiàn)甲型H 1N1流感聚集性病例增多的情況,提示我國流感疫情仍在擴(kuò)散。

20世紀(jì)人類暴發(fā)了三次全球性流感大流行,即1918年西班牙流感(H 1N 1亞型)、1957年亞洲流感(H 2N2亞型)和1968年香港流感(H 3N2亞型)[3]。這三次大流行以西班牙流感的流行波最為典型,也是人類歷史上最致命的傳染病。西班牙流感在1918年-1919年曾造成全世界約10億人感染,2 500萬～4 000萬人死亡;其全球平均致死率超過2.5%,和一般流感的0.1%比起來較為致命[4]。研究表明,此次甲型H 1N 1流感與1918年西班牙流感的一些特征類似。通過與1918年流感進(jìn)行對(duì)比,分析了當(dāng)前暴發(fā)的甲型H 1N1流感的特點(diǎn)和甲型H 1N1流感病毒潛在的危害性。

1 甲型H 1N1流感與1918年流感的相似性

1.1 青壯年更易感

普通流感受害者主要是年老體弱者,但1918年大流感卻對(duì)健康的20歲～40歲年齡段的年輕人極具殺傷力,接近一半流感引發(fā)的死亡病例由這一年齡段的年輕人組成[4]。此次甲型H 1N1流感病毒感染者也多為身體強(qiáng)壯的年輕人。美國科學(xué)家對(duì)2009年4月15日至5月5日確診的642例甲型H 1N1感染者做了調(diào)查分析,結(jié)果顯示60%的患者年齡低于18歲,40%的患者年齡在10歲～18歲之間,僅5%的患者年齡大于51歲[5]。與美國的情況類似,其他國家報(bào)告的多數(shù)病例亦以年輕人居多(年齡分布為2歲～62歲,平均年齡27.1歲)[6]。至于青壯年死亡率較高而老人感染率低,可能是因?yàn)?0世紀(jì)40年代和50年代時(shí),H 1N1病毒已經(jīng)在豬中傳遞,并可能混雜在季節(jié)性流感病毒中,因此,接觸或感染過這些病毒的人可能已經(jīng)產(chǎn)生了一些抗體反應(yīng),從而對(duì)目前甲型H 1N1流感病毒有一定的交叉保護(hù)作用[7]。

1.2 易引發(fā)肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥

流感病毒進(jìn)入呼吸道后,會(huì)破壞感染者呼吸道的上皮細(xì)胞,損害呼吸道防御系統(tǒng),致使致病細(xì)菌乘虛而入,并在局部聚積,很容易合并肺炎(如流感病毒性肺炎和繼發(fā)細(xì)菌性肺炎)等嚴(yán)重并發(fā)癥。同時(shí),流感患者身體免疫力下降,增加了細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)。最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示流感與繼發(fā)細(xì)菌性肺炎在美國是導(dǎo)致死亡的第八大因素[8]。

1918年流感暴發(fā)時(shí)抗生素還沒有問世,多數(shù)人因受到肺炎鏈球菌的機(jī)會(huì)感染而喪命。但有一批流感患者死于更嚴(yán)重的病毒性肺炎,是由流感病毒本身引起的,患者在出現(xiàn)癥狀后幾天就去世了,其肺部不是嚴(yán)重出血,就是積水、膿腫[9]。而此次甲型H 1N1病毒感染者也引發(fā)了肺炎、嚴(yán)重呼吸道疾病甚至造成呼吸衰竭[10-11]。Itoh Y等[12]分別讓試驗(yàn)鼠、雪貂以及一些靈長(zhǎng)類動(dòng)物感染甲型H 1N1流感病毒和季節(jié)性流感病毒。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與季節(jié)性流感病毒一般只感染上呼吸道不同,甲型H 1N1流感病毒在感染動(dòng)物呼吸系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制的效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于季節(jié)性流感病毒,可以感染肺部細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn),甲型H 1N1流感病毒與人類歷史上造成流感大流行的一些病毒有某種程度的類似。

2 甲型H 1N1流感病毒表現(xiàn)出的新特點(diǎn)

2.1 傳播速度快

據(jù)WHO通報(bào),截至2009年9月20日,全球共報(bào)告超過318 925例甲型H 1N1流感確診病例,死亡病例超過3 917例[13]。然而,報(bào)告的流感確診病例要比真實(shí)數(shù)字低很多,因?yàn)榕R床檢查總是會(huì)聚焦在一些癥狀嚴(yán)重的病例上。另外,當(dāng)前對(duì)于流感確診病例的被動(dòng)報(bào)道體制依賴于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn),但很大一部分流感患者沒有實(shí)施病毒檢測(cè)[14]。

甲型H 1N 1流感能夠迅速傳播的原因有:①病毒主要通過與感染者密切接觸和附著在被污染物表面進(jìn)行傳播,在人群密集的環(huán)境中更易發(fā)生感染。②一些出現(xiàn)腹瀉和嘔吐癥狀的感染者還可能通過糞便、口腔排泄物傳播病毒[5]。③人們對(duì)這種新型的流感病毒普遍缺乏免疫,導(dǎo)致其迅速蔓延[7]。④在國際交往頻繁、交通高度發(fā)達(dá)的今天,病毒傳播速度進(jìn)一步加快。實(shí)驗(yàn)室較早確診的甲型H 1N 1感染者大多都有墨西哥旅行經(jīng)歷[6]。⑤甲型流感無癥狀帶毒者無疑是加速病毒傳播的危險(xiǎn)因素。

2.2 甲型H1N 1是一種新病毒

每一次流感大暴發(fā)都是由之前從未出現(xiàn)過的病毒引起的。此次甲型H1N 1是一種與豬流感病毒高度同源的新型毒株,該病毒的8個(gè)基因中,2個(gè)來自于1979年進(jìn)入歐亞豬只的禽流感病毒,3個(gè)來自舊有的北美豬流感病毒,2個(gè)來自北美豬流感病毒的三源重配基因,還有1個(gè)來自1968年由鳥傳給人的流感病毒基因[15]。該病毒雖然包含多個(gè)豬流感病毒基因片段,且與1918年的H 1N1病毒、豬流感H 1N1病毒同屬甲型流感病毒H 1N1亞型,但區(qū)別十分明顯。對(duì)于1918年H 1N1流感病毒的認(rèn)識(shí)仍然存在分歧:一種認(rèn)為1918大流行流感病毒的基因不太可能是從禽類傳來的[16];另一種認(rèn)為該病毒來自禽流感病毒[4]。然而,此次甲型H 1N1流感病毒的基因來源顯然比1918年的H1N1病毒復(fù)雜。豬流感H 1N1病毒是引起豬或人發(fā)生急性呼吸道傳染病的一種流感病毒。這種病毒經(jīng)常感染豬,很少導(dǎo)致豬死亡(豬的病死率為1%～4%)。也有豬流感H 1N1病毒感染人的病例發(fā)生,但大多數(shù)是與豬有過直接接觸的人。Shinde V等[17]報(bào)告了2005年12月至2009年2月美國出現(xiàn)的11例散發(fā)性人感染豬流感H 1N1病毒病例,調(diào)查證實(shí)這11名感染者中的9人有過與豬的接觸,另外2人懷疑為人與人之間的傳播。

此外,疫苗的效率與疫苗毒株和流行毒株之間親緣關(guān)系呈線性相關(guān)[18]。美國CDC對(duì)2005年-2009年4個(gè)年度季節(jié)性流感疫苗與新的甲型H 1N1流感病毒的交叉抗體水平進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示,季節(jié)性流感疫苗對(duì)當(dāng)前迅速傳播的甲型H 1N1流感幾乎起不到預(yù)防作用[7],從而印證了甲型H1N1是一種史無前例的新病毒。

3 甲型H 1N1流感病毒的潛在危害性

本次甲型H 1N1流感的一些癥狀明顯不同于以往流感,其與造成大量人員死亡的1918年大流感類似[12],而流感疫情發(fā)展的不確定性也對(duì)人類構(gòu)成潛在威脅,主要包括以下幾個(gè)方面:①20世紀(jì)發(fā)生的三次流感大流行的一個(gè)重要特性是呈波浪式暴發(fā)[19]。1918年西班牙流感可簡(jiǎn)單分為三波,造成死亡人數(shù)最多的第二波發(fā)生于1918年秋季[4]。由于北半球即將進(jìn)入冬季,甲型H 1N1流感很有可能暴發(fā)第二波更加嚴(yán)重的大流行,WHO已經(jīng)建議北半球國家為此做好準(zhǔn)備。②已有研究表明對(duì)達(dá)菲(oseltamivir)產(chǎn)生抗藥性的季節(jié)性流感H1N1病毒已經(jīng)顯現(xiàn)出令人擔(dān)憂的增長(zhǎng)。在美國,2007年-2008年季節(jié)性流感H1N1病毒僅有12.3%表現(xiàn)出抗藥性,而這一數(shù)據(jù)在2008年-2009年變?yōu)?8.5%[20]。此次甲型H 1N1病毒對(duì)達(dá)菲敏感,但病毒發(fā)生突變導(dǎo)致抗藥性出現(xiàn)的可能性是存在的。③甲型流感病毒之所以令人擔(dān)憂,很重要的原因是這類病毒具有的極強(qiáng)變異性。由于RNA病毒的制造過程中并沒有校對(duì)改錯(cuò)的機(jī)制來保證產(chǎn)生的RNA準(zhǔn)確無誤,因此由錯(cuò)誤造成的突變相當(dāng)常見。另外,當(dāng)有兩種不同的流感毒株同時(shí)感染一個(gè)細(xì)胞時(shí),其RNA片段可能在細(xì)胞里自由混合,這種病毒基因的重組現(xiàn)象是產(chǎn)生新病毒株的重要機(jī)制。④現(xiàn)今出現(xiàn)一些無癥狀或癥狀很輕的感染者,這些人不能被監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),但同樣具有傳染性。這些感染者可以將病毒傳播給流感高危人群,從而引發(fā)嚴(yán)重疾病。

4 甲型H 1N1流感防控策略

4.1 加強(qiáng)豬群監(jiān)控

甲型H 1N 1流感病毒的出現(xiàn),不但說明監(jiān)控人類流感流行情況的現(xiàn)有系統(tǒng)存在問題,還證實(shí)了一個(gè)長(zhǎng)期存在的理論:豬有可能扮演中間宿主的角色,是孕育新型大規(guī)模流行病毒的溫床[21]。雖然在豬身上沒有發(fā)現(xiàn)這種病毒,被感染者基本未接觸豬,目前暫時(shí)也沒有證據(jù)表明這種流感病毒是一種可由豬傳染給人的病毒。然而,已有研究表明,這種在人與人之間迅速傳播的病毒可以感染豬并在豬間傳播[22]。豬是流感病毒的重要宿主,但人們長(zhǎng)期以來對(duì)豬體內(nèi)流感病毒關(guān)注不夠?？茖W(xué)家擔(dān)心甲型H 1N1病毒在豬體內(nèi)再與其他亞型的流感病毒(比如H 5N1病毒)發(fā)生重配,可能造成災(zāi)難性后果。新近的研究表明,20世紀(jì)的三次大流感中,流感病毒在人們意識(shí)到其暴發(fā)之前數(shù)年就已經(jīng)在豬或人體內(nèi)發(fā)生多次重配并開始顯現(xiàn)[16]。因此,OIE鼓勵(lì)成員國加強(qiáng)對(duì)豬群感染流感病毒的監(jiān)測(cè)力度。

4.2 疫苗

流感疫苗是在流感流行期間保護(hù)人們避免染病的最有效的方法之一。疫苗的最佳接種時(shí)間是在流行高發(fā)期到來之前,流行期間進(jìn)行應(yīng)急接種,也具有一定預(yù)防作用?，F(xiàn)有疫苗主要包括傳統(tǒng)的滅活疫苗、減毒活疫苗以及20世紀(jì)80年代以來興起的基因工程多肽疫苗。當(dāng)前甲型H 1N 1疫苗生產(chǎn)主要集中于滅活疫苗。滅活疫苗具有良好的安全性,不存在毒力返強(qiáng)的危險(xiǎn),而且便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。但也有諸多不足之處,如在滅活過程中有可能損害或改變有效的抗原決定簇;產(chǎn)生的免疫效果維持時(shí)間短,不產(chǎn)生局部抗體;可能產(chǎn)生毒性或潛在的對(duì)機(jī)體不利的免疫反應(yīng)等。

季節(jié)性流感疫苗對(duì)甲型H 1N 1流感不起預(yù)防作用,隨后許多國家開始生產(chǎn)甲型H 1N 1流感疫苗。目前,國內(nèi)已有兩家公司(北京科興生物制品有限公司和華蘭生物工程股份有限公司)的甲型H 1N1流感疫苗相繼獲得批準(zhǔn)用于免疫接種。但疫情防控形式依然嚴(yán)峻,據(jù)WHO預(yù)測(cè),全球流感疫苗的生產(chǎn)能力為10億～12億劑次[23]。甲型H 1N1流感病毒是一種全新的傳染性極強(qiáng)的病毒,全球所有人都面臨感染風(fēng)險(xiǎn),而疫苗生產(chǎn)商只能保證在一段時(shí)期內(nèi)要么生產(chǎn)季節(jié)性流感疫苗,要么生產(chǎn)流感大流行疫苗。因此疫苗生產(chǎn)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足全世界人口的需求。

傳統(tǒng)的雞胚培養(yǎng)方式生產(chǎn)出足夠的疫苗至少需要5個(gè)月的時(shí)間,也有少數(shù)公司將病毒培養(yǎng)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞或者通過化學(xué)合成的方法生產(chǎn)流感疫苗。這些新方法不僅對(duì)雞蛋的供應(yīng)依賴程度降低,而且縮短了生產(chǎn)周期。但新技術(shù)并不能顯著提高疫苗的生產(chǎn)能力,且引入了新的安全和監(jiān)管問題、增加了疫苗生產(chǎn)的復(fù)雜性。就應(yīng)對(duì)當(dāng)前的流感而言,大部分生產(chǎn)商還是采用傳統(tǒng)方式生產(chǎn)疫苗,因?yàn)樵诙唐趦?nèi)不可能將雞胚培養(yǎng)方式轉(zhuǎn)變成細(xì)胞培養(yǎng)。

鑒于大多數(shù)人對(duì)甲型H1N1流感病毒完全沒有免疫力,WHO認(rèn)為可能需要先后注射兩劑疫苗(每劑15μg HA抗原)才能達(dá)到較佳的保護(hù)效果。Greenberg M E等[24]的初步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),只要注射一劑(15μg未加佐劑的HA抗原)就可以使人體獲得保護(hù)力。但該試驗(yàn)在澳大利亞免疫時(shí),正好甲型H 1N1流感在當(dāng)?shù)貍鞑?并且一個(gè)試驗(yàn)參與者被證實(shí)感染了甲型H 1N1流感。因?yàn)闊o陰性對(duì)照組,隱性感染到底對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)生了多大影響,還很難說。Clark T W等[25]試驗(yàn)的初步結(jié)果證實(shí),雖然免疫2次佐劑疫苗(每次7.5μg的HA抗原,50%的標(biāo)準(zhǔn)劑量),比一次佐劑疫苗(15μg的HA抗原)免疫抗體水平稍高,但是其免疫效果是一致的。由于還沒有獲得不含佐劑疫苗對(duì)照組的試驗(yàn)數(shù)據(jù),所以還不能確定佐劑在疫苗中發(fā)揮的作用。因此,還需通過進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來確認(rèn)上述新的研究成果。

甲型H 1N 1流感病毒未來變化是不確定的,但可以肯定的是疫苗產(chǎn)量不能滿足所有人的需要。此外,還有很多問題亟待解決:①是否應(yīng)該放棄季節(jié)性流感疫苗,轉(zhuǎn)而全力生產(chǎn)甲型H 1N1流感疫苗。②疫苗中抗原含量為多少才能產(chǎn)生完全保護(hù)。③如何合理安排接種人群才能使疫苗發(fā)揮最佳的防控效果。這些問題的解決取決于疫情的發(fā)展變化和進(jìn)一步的科學(xué)研究。

4.3 抗流感病毒藥物

對(duì)于那些感染甲型H 1N1流感病毒后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病或病情開始惡化的患者,療效確切的抗病毒藥物成為首選。迄今為止,僅有4種美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的抗流感病毒藥物。它們分為兩類,一類為神經(jīng)氨酸酶抑制劑,包括達(dá)菲(奧司他韋,oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir);另一類為離子通道阻斷劑,包括金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)。

4.3.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑 神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物主要通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放,從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。對(duì)本次甲型H 1N1病毒分析發(fā)現(xiàn),與禽流感H 5N1亞型、西班牙H 1N1流感病毒相比,甲型H 1N 1流感病毒的NA蛋白在21個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了改變,但這些突變卻沒有引起神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用靶點(diǎn)的變化[26]。Rungrotmongkol T等[27]的研究結(jié)果也表明,達(dá)菲與病毒相互作用的所有重要位點(diǎn)都是保守的。這些結(jié)論與美國CDC的臨床報(bào)告結(jié)論一致,即甲型H 1N1病毒對(duì)達(dá)菲和扎那米韋敏感。

4.3.2 離子通道阻斷劑 此類藥物以流感病毒包膜上的跨膜蛋白M 2為作用靶點(diǎn),通過阻斷H+通道來抑制流感病毒復(fù)制,所以被稱為離子通道阻斷劑。但臨床試驗(yàn)表明,甲型H 1N1流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。Rungrotmongkol T等[27]運(yùn)用同源性模擬和分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法對(duì)甲型H 1N1流感病毒的NA蛋白同抗病毒藥物相互作用做了研究,認(rèn)為甲型H 1N1流感病毒M 2蛋白發(fā)生S31N的點(diǎn)突變導(dǎo)致毒株產(chǎn)生金剛烷胺抗藥性。

5 抗生素

流感大流行期間,由肺炎鏈球菌及其他鏈球菌(如化膿性鏈球菌)、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌引起的繼發(fā)性感染可能是導(dǎo)致發(fā)病和死亡的重要原因[28]?？股厥侵委煾鞣N細(xì)菌感染、致病微生物感染的有效藥物。然而抗生素的濫用不僅能使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,不良反應(yīng)增多,而且也降低了藥物療效,造成藥品浪費(fèi)。在當(dāng)前甲型H 1N1流感流行的情況下,應(yīng)高度關(guān)注并發(fā)感染,合理使用抗生素。

6 結(jié)語

雖然目前疫情仍較為溫和,甚至可以得到自我控制,一些人不吃藥就能康復(fù)。但是流行病領(lǐng)域的專家仍然不清楚甲型H1N 1流感病毒在未來的傳播速度以及最終會(huì)造成多么嚴(yán)重的后果。盡管與1918年相比世界已經(jīng)發(fā)生了巨大變化,但是在缺乏足夠的對(duì)抗當(dāng)前流感病毒疫苗的情況下,人類在流感面前是脆弱的。因此,需要認(rèn)真監(jiān)測(cè)在接下來的秋冬季里甲型H 1N1流感病毒可能發(fā)生的變化,根據(jù)病毒發(fā)生的變化制定科學(xué)合理的應(yīng)對(duì)策略。

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