徐又先，陳廣莉，明 芳，李 立，楊 嵐，彭月娥

(廣西柳州市人民醫(yī)院 廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院婦科，廣西 柳州 545006)

近年來，早孕自然流產(chǎn)的發(fā)病率有持續(xù)上升的趨勢(shì)，其中許多患者有可能發(fā)展為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，嚴(yán)重影響婦女身心健康。目前早期自然流產(chǎn)是一種發(fā)病原因非常復(fù)雜，涉及婦產(chǎn)科學(xué)、遺傳學(xué)、流行病學(xué)、職業(yè)醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、血液及內(nèi)分泌學(xué)等多個(gè)學(xué)科。微炎癥狀態(tài)是指患者無全身或局部顯性感染征象，但是存在低水平、持續(xù)的炎癥狀態(tài)。炎癥學(xué)說成為產(chǎn)科領(lǐng)域近幾年來的研究熱點(diǎn)[1]。許多研究也表明氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)參與了血管內(nèi)皮的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化[2]，而血管形成與胚胎良好血供的提供是早期妊娠胚胎的著床及妊娠的成功的關(guān)鍵。本研究擬通過觀察早孕自然流產(chǎn)患者血漿白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高敏 C-反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等炎癥標(biāo)志物的濃度，研究不明原因早期自然流產(chǎn)患者機(jī)體的微炎癥狀態(tài)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象均為本院就診，以B超確診，排除生殖器官解剖異常、內(nèi)分泌、遺傳及全身及生殖泌尿等顯性感染等因素，考慮為早期不明原因自然流產(chǎn)患者，共50例，年齡23～34歲，孕周為8～10周；另隨機(jī)選取門診正常早孕要求人工流產(chǎn)的婦女(早孕組)50例，年齡 22～35歲，孕周為孕 8～10周；正常非孕婦女(非孕組)20例，年齡21～35歲，作為對(duì)照。兩組婦女均排除肝、腎疾患史及免疫性疾病史；至少有一次生產(chǎn)正常且足月分娩史，現(xiàn)無宮內(nèi)感染及其他臨床發(fā)熱征象，無自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史。全部研究對(duì)象在收集標(biāo)本前未接受任何藥物治療，既往均未服用VitC、VitE等藥物。在受檢前1個(gè)月內(nèi)，均無急性病史。兩組孕婦月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)日期明確，體重指數(shù)、孕周、孕次、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 研究方法 所有研究對(duì)象空腹8～12h后于清晨(SP組于治療前)取肘靜脈血5 ml，所有標(biāo)本均用無菌試管收集，分離血漿置-70℃保存待檢。IL-6、TNF-α用ELISA法測(cè)定，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司；hs-CRP用透射免疫比濁法測(cè)定，試劑盒購自北京邦定生物技術(shù)有限公司，為美國進(jìn)口分裝。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 11.0。

2 結(jié)果

50例自然流產(chǎn)患者血漿TNF、hs-CRP、IL-6的濃度分別為 (23.53±11.35)pg/ml、(3.84±1.26)mg/L、(28.72±17.38)pg/ml；而正常早孕婦女三者的濃度分別為 (15.45±6.82)pg/ml、(1.82±1.25)mg/L、(21.79±11.19)pg/ml； 健康非孕組分別為 (8.86±1.39)pg/ml、(1.46±1.02)mg/L、(13.35±4.01)pg/ml。研究組均高于正常早孕組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組三者的濃度也高于健康非孕組，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而正常早孕組也高于健康非孕組，但兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 三組婦女炎癥反應(yīng)產(chǎn)物水平比較(x±s)

3 討論

3.1 炎癥狀態(tài)與正常妊娠

微炎癥狀態(tài)表現(xiàn)為炎癥因子如C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等輕度升高。CRP主要是肝臟在IL-1和IL-6刺激下產(chǎn)生的，是反映全身炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物。它在正常人血液中含量極微，在炎癥和組織損傷發(fā)作后6～8h迅速升高。隨著一些高靈敏度檢測(cè)方法的出現(xiàn)，低水平的CRP亦可被檢測(cè)出來，因此被稱為hs-CRP。CRP能識(shí)別機(jī)體組織上的配體，并與配體結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)；CRP能與T細(xì)胞特異性結(jié)合，改變或限制其功能；CRP還能抑制血小板的聚集及活化反應(yīng)；CRP具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性和運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)對(duì)各種細(xì)菌和異物的吞噬，刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)及其他免疫調(diào)節(jié)功能。因而CRP與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。IL-6是一種糖蛋白，主要由淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌，是一種重要的促炎因子，有廣泛的生物學(xué)作用，它可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生免疫球蛋白，促進(jìn)T細(xì)胞增殖生長(zhǎng)等。TNF-α是一種多肽類物質(zhì)，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與機(jī)體多種生理與免疫過程的重要介質(zhì)，IL-6與TNF-α在妊娠、分娩及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育中均具有重要作用。Redman等[3]認(rèn)為正常妊娠本身存在炎癥反應(yīng)。正常妊娠時(shí)，兩種細(xì)胞因子均維持在較低水平，調(diào)節(jié)胎盤組織的正常生長(zhǎng)和功能發(fā)揮，參與正常妊娠的維持。我們的研究發(fā)現(xiàn)，正常早期妊娠的婦女血中hs-CRP TNF-α、IL-6均稍高于健康未孕婦女，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明正常妊娠存在炎癥反應(yīng)，但均維持在較低水平，可能對(duì)胚胎的生長(zhǎng)起到保護(hù)的作用。

3.2 炎癥反應(yīng)與早期流產(chǎn)

近年的臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)微炎癥狀態(tài)參與了許多疾病的發(fā)生、發(fā)展[4，5]。越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)與與血管生成、免疫排斥和胎盤組織局部缺血缺氧密切相關(guān)[6，7]。 正常妊娠時(shí)，IL-6與 TNF-α 均維持在較低水平。目前，有關(guān)炎癥反應(yīng)與早期妊娠流產(chǎn)之間的關(guān)系少有研究，本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP在早孕不明原因流產(chǎn)患者血中明顯升高，與Teran等[8]在妊娠高血壓疾病中的研究結(jié)論一致。本研究也發(fā)現(xiàn)，與hs-CRP一樣，TNF-α、IL-6在流產(chǎn)組均明顯高于正常早孕組和健康婦女組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明早期不明原因流產(chǎn)存在機(jī)體的微炎癥狀態(tài)失常，這種微炎癥狀態(tài)可能是導(dǎo)致妊娠失敗的原因。

綜上所述，本研究認(rèn)為正常妊娠存在炎癥反應(yīng)，但均維持在較低水平，可能對(duì)胚胎的生長(zhǎng)起到保護(hù)的作用。而早期不明原因自然流產(chǎn)的發(fā)生與發(fā)展可能是由于妊娠早期機(jī)體的微炎癥狀態(tài)失常，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放增加，中性粒細(xì)胞激活，產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)和氧自由基聚集，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；中性粒細(xì)胞激活導(dǎo)致氧自由基劇增，引發(fā)氧化應(yīng)激，氧自由基又使體內(nèi)過氧化反應(yīng)得到增強(qiáng)，使氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)，從而導(dǎo)致了流產(chǎn)的發(fā)生與發(fā)展。進(jìn)一步研究這種微炎癥狀態(tài)形成的原因和機(jī)制，將有助于為預(yù)防和治療早期不明原因自然流產(chǎn)提供新的選擇。

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