李有桂, 朱 凱, 薄 飛, 張中濤

(1.合肥工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院,安徽合肥230009;2.安徽華星化工股份有限公司,安徽巢湖238000)

單取代鞣花酸衍生物的合成

李有桂1,2, 朱 凱1, 薄 飛1, 張中濤1

(1.合肥工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院,安徽合肥230009;2.安徽華星化工股份有限公司,安徽巢湖238000)

鞣花酸廣泛存在于自然界中,在醫(yī)藥、功能性食品上具有廣泛的應(yīng)用前景,但由于鞣花酸的難溶性,限制了它的應(yīng)用范圍。本文對(duì)鞣花酸進(jìn)行單醚化反應(yīng),增加鞣花酸溶解性的同時(shí)保留其生物活性,拓展其應(yīng)用范圍。

鞣花酸;單醚化;溶解性

1 前言

鞣花酸(ellagic acid),化學(xué)名:2,3,7,8-四羥基-[1]-苯并吡喃并[5,4,3-CDE][1]苯并吡喃-5,10-二酮,分子式為C14H6O8,英文名:2,3,7,8-tetrahydroxy benzopyrano-5,4,3-cde benzo pyran-5,10-dione。其是廣泛存在于各種軟果、堅(jiān)果等植物組織中的一種天然多酚組分[1],它是沒食子酸的二聚衍生物,是一種多酚二內(nèi)酯,呈反式?jīng)]食子酸單寧結(jié)構(gòu)。純鞣花酸是一種黃色針狀晶體,熔點(diǎn)(吡啶)大于360℃,微溶于水、醇,溶于堿、吡啶,不溶于醚。鞣花酸分子式C14H6O8,其結(jié)構(gòu)為:

鞣花酸具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化、捕捉自由基的能力,可以抑制多環(huán)芳香烴、黃曲霉毒素和芳香胺等引發(fā)的癌變[2]。其對(duì)化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)癌變及其他多種癌變有明顯的抑制作用,特別是對(duì)結(jié)腸癌、食管癌、肝癌、肺癌、舌及皮膚腫瘤等均有很好的抑制作用[1]。鞣花酸還能和金屬螯合,能和自由基反應(yīng)因而具有抗氧化功能[3,4],它能作為一種抗氧化劑。鞣花酸和一些鞣花單寧顯示對(duì)人體免疫缺陷病毒、鳥的成髓細(xì)胞瘤病毒(AMV)的逆轉(zhuǎn)錄酶和α-及β -細(xì)胞DNA聚合酶的抑制性[5]?？诜坊ㄋ峄蝼坊▎螌幙捎行б种?HIV和皰疹病毒[6]。鞣花酸還具有抗菌、抗病毒功效;具有凝血功能,能縮短出血時(shí)間,是一種有效的凝血?jiǎng)7],臨床上用它來分離血漿。另外,鞣花酸對(duì)多種細(xì)菌、病毒都有很好的抑制作用[8],能保護(hù)創(chuàng)面免受細(xì)菌的侵入,防止感染,抑制潰瘍。研究發(fā)現(xiàn)[9],鞣花酸還有降壓、鎮(zhèn)靜作用。

由于鞣花酸溶解性極差,有機(jī)、無機(jī)溶劑大多不能溶解,大大限制了它的應(yīng)用范圍。醫(yī)藥上主要是利用鞣花酸的四個(gè)羥基的抗氧化性。在鞣花酸上接一個(gè)支鏈,既增加了酯溶性又保持了三個(gè)羥基的活性,在醫(yī)藥上具有研發(fā)價(jià)值。為了提高鞣花酸的溶解性,本文對(duì)鞣花酸的醚化進(jìn)行了研究。具體的合成路線如下圖:

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 主要儀器和試劑

鞣花酸(分析純和化學(xué)純),氫化鈉,鹵代烴, DMF等試劑均為分析純。紫外燈、攪拌器、真空水循環(huán)泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、真空油泵、真空干燥箱等。

核磁共振儀:AV-300(300 MHz)AV-300MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司)。L TQ Orbitrap XL ETD-帶電子轉(zhuǎn)移裂解源的離子阱-軌道阱組合型高分辨質(zhì)譜(德國)儀。

2.2 鞣花酸單醚的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,取一定量的鞣花酸(98%)0.1g放置于圓底燒瓶中,加入一定體積的無水DMF攪拌,0℃下加入氫化鈉,然后再加入溴代烴,TLC監(jiān)測,反應(yīng)結(jié)束后,加蒸餾水,氯仿萃取3次,無水Na2SO4干燥,柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物,真空干燥,計(jì)算產(chǎn)率。表1列出了產(chǎn)物的產(chǎn)率和 HRMS分析的數(shù)據(jù)。

表1 目標(biāo)化合物的分子式、產(chǎn)率和HRMS

3 討論

3.1 鞣花酸的純度對(duì)反應(yīng)的影響

由于分析純和化學(xué)純的鞣花酸價(jià)格相差很大,在同樣的條件下,用這兩種鞣花酸進(jìn)行醚化,得到4 -取代鞣花酸的產(chǎn)率相近(分析純?yōu)?5.3%,化學(xué)純?yōu)?5.1%),只是化學(xué)純的鞣花酸單醚化的產(chǎn)物復(fù)雜,分離難度大。

3.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)反應(yīng)的影響很大。使用吡啶、六甲基磷酰三胺、四氫呋喃均不反應(yīng)。只有使用DMF作為溶劑時(shí)才發(fā)生反應(yīng)。這與DMF的極性有關(guān),DMF能夠溶解鞣花酸和氫化鈉,才使得反應(yīng)能夠順利的進(jìn)行。

3.3 氫化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

理論上氫化鈉與鞣花酸的摩爾比為1∶4最佳的投料比,但實(shí)際操作中,如果按理論值投料,有4, 4’-二取代鞣花酸的產(chǎn)生,經(jīng)過探索,選擇氫化鈉與鞣花酸的摩爾比為1∶5最合適,沒有發(fā)現(xiàn)二取代或多取代的鞣花酸衍生物。

3.4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

溫度對(duì)該反應(yīng)有影響。0℃左右反應(yīng)能平穩(wěn)的進(jìn)行。溫度過低反應(yīng)太慢,溫度過高則雜質(zhì)含量明顯增加。尤其當(dāng)溫度超過20℃后不僅雜質(zhì)含量增加,在TLC板上顯示雜質(zhì)點(diǎn)集中在產(chǎn)物點(diǎn)的附近,使得分離變得非常困難。

3.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)一般需要16h才能完成。反應(yīng)時(shí)間短,溶液上層還是墨綠色或棕色,還有鞣花酸未反應(yīng),產(chǎn)率很低。反應(yīng)16h上層溶液呈橙紅色(TLC跟蹤檢測)。反應(yīng)超過18h后,產(chǎn)率有下降。最佳的反應(yīng)時(shí)間16h。

3.6 產(chǎn)物的溶解性實(shí)驗(yàn)

把得到的產(chǎn)物分別進(jìn)行溶解性實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)單醚化的鞣花酸衍生物在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶劑中都可以溶解,4-芐基鞣花酸和4-丁基鞣花酸的溶解度較大。

3.7 結(jié)構(gòu)表征

合成的四種化合物1H-NMR(300 MHz, CDCl3)數(shù)據(jù)如下:

4-甲基鞣花酸:δ(ppm)=7.44(s,1H),7.39 (s,1H),4.82(s,OH),3.76(s,3H);

4-乙基鞣花酸:δ(ppm)=7.45(s,1H),7.40 (s,1H),4.02(q,2H),3.51(s,OH),1.36(t, 3H);

4-丁基鞣花酸:δ(ppm)=7.43(s,1H),7.38 (s,1H),3.98(q,2H),2.58(s,OH),1.79(m, 2H),1.32(m,2H),0.98(q,3H);

4-芐基鞣花酸:δ(ppm)=7.45(s,1H),7.41 (s,1H),7.21(m,5H),5.20(s,2H),3.96(s,-OH);

4 結(jié)論

通過對(duì)鞣花酸進(jìn)行單醚化,得到的單醚化產(chǎn)物的溶解性得到很大地改善,同時(shí)還保留了鞣花酸分子中的三個(gè)羥基,使其具有一定的抗氧化性,對(duì)鞣花酸的進(jìn)一步開發(fā)利用具有重要的實(shí)際意義。

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Synthesis of Monosubstituted Elagic Acid Derivatives

LI You-gui1,2, ZHU Kai1, BO Fei1, ZHANG Zhong-tao1

(1.School of Chemical Engineering,Hef ei University ofTechnology,Hef ei23009,China; 2.A nhui Huaxing Chemical Industry Co.L td.,Chaohu238000,China)

Ellagic acid exists in nature extensively,which has a wide application prospect in medicine and functional food,but its insolubility limits its application.In order to extend its application range,monoetherification of ellagic acid can be applied to increase the solubility and maintain its bioactivation.

ellagic acid;monoetherification;solubility

0621.25+5.1

A

1674-2273(2010)06-0077-03

2010-06-20

安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目資助(KJ2008A021)

李有桂(1969-),男,合肥工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院副教授,主要研究方向:有機(jī)合成與不對(duì)稱催化反應(yīng)。