劉 娟 曹雪濤 (第二軍醫(yī)大學免疫學研究所暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室,上海200433)

·特稿·

2009年國內外免疫學研究重要進展

劉 娟 曹雪濤 (第二軍醫(yī)大學免疫學研究所暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室,上海200433)

曹雪濤,1964年出生,教授,中國工程院院士。現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學副校長和免疫學研究所所長、醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任,兼任浙江大學免疫學研究所所長、中國免疫學會理事長、亞太免疫學聯(lián)盟副主席、國家973免疫學項目首席科學家、863計劃醫(yī)藥生物技術領域專家、國家自然科學基金免疫學創(chuàng)新團隊項目負責人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、《中國免疫學雜志》副主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編,J Immunol、J Biol Chem、Eur J Immunol、Cancer Immunol Immunother、Mol Immunol、Cancer Science、Gene Therapy、Cell Res等雜志編委。

從事免疫識別與免疫調節(jié)的基礎研究、腫瘤的免疫與基因治療的應用研究。研究了樹突狀細胞參與免疫應答的機制及其來源的新分子(自主發(fā)現(xiàn)的22種新型分子得到HUG O命名);分析了巨噬細胞T LR信號觸發(fā)與調控細胞因子與干擾素產生的分子機制;發(fā)現(xiàn)了一種具有重要免疫負相調節(jié)功能的樹突狀細胞新型亞群并研究了其性質與分子機制,觀察到成熟樹突狀細胞能夠在基質微環(huán)境中進一步增殖和分化,從而對成熟樹突狀細胞是終末細胞的傳統(tǒng)免疫學觀點提出了挑戰(zhàn);將樹突狀細胞激活免疫應答的理論研究結果指導臨床實踐,以樹突狀細胞瘤苗為基礎的“序慣性免疫化療”經SFDA的批準應用于臨床Ⅱ期試治晚期腫瘤患者。以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol、Cancer Res、J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文173篇(>10分20篇)。與國內外學者合作在Nature Medicine等發(fā)表SCI收錄論文16篇。論文被SCI他引2 200余次。編寫和共同主編專著3部,參編10部。以第一完成人獲得國家Ⅱ類新藥證書2個、授權的國家發(fā)明專利10余項。培養(yǎng)的8名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文。

2009年是國際免疫學界取得豐碩成果的一年,經過科學家們堅持不懈而卓有成效的工作,免疫學在過去的一年中取得了一系列令人振奮的突破性進展,對于幫助人們通過免疫學的視角和方法加深對疾病發(fā)生發(fā)展機制的理解及疾病防治起了積極的推動作用。這些突出研究進展即包括了對免疫學科體系中的基礎性關鍵理論——如天然免疫識別機制、新型免疫細胞亞群的功能特征以及免疫調控機制的拓展及深入,亦涵蓋了對交叉學科中的免疫學熱點,如MicroRNA在免疫細胞分化發(fā)育及免疫應答調控中發(fā)揮作用的深入研究。2009年同樣是我國免疫學取得巨大飛躍的一年,我國學者在免疫學研究領域中取得了一系列的有國際影響力的創(chuàng)新性研究工作,受到了國際同行的高度關注。本文中,筆者將對2009年國內外免疫學研究的熱點和重要進展、特別是幾個免疫學前沿領域的突出研究成果進行簡要總結與敘述。

劉 娟,女,1986年出生。2007年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學專業(yè),同年師從曹雪濤教授,攻讀免疫學碩士學位。目前從事自身免疫病發(fā)病機制的研究,主要研究方向為免疫應答及其調節(jié)機制。

1 2009年國外免疫學重要研究進展

[Abstract]reg作為T細胞亞群中一群發(fā)揮負向調控作用的細胞,對維持機體免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用,對其表型特點、發(fā)生機制及作用特點已有了較為深入的了解。近來,Miyara等[6]報道,Foxp3+CD4+Treg本身具有異質性,根據表型和功能特點可區(qū)分為三個“亞亞群”,其中 CD45RA+FoxP3lo靜息 Treg(rTreg)和CD45RA-FoxP3hi活化 Treg(aTreg)具有免疫抑制功能,而CD45RA-FoxP3loTreg則不具有免疫抑制功能。研究對于認識正常及疾病狀態(tài)下Treg各組分之間如何發(fā)揮相互作用并發(fā)揮功能,以及如何針對特定的亞群體加以干預提供了理論基礎[7]。

濾泡性輔助T細胞(T follicular helper cells,T fh)被認為是一群區(qū)別于Th1以及Th2的新型T細胞亞群,表現(xiàn)在其表達趨化因子受體CXCR5,定位于淋巴組織的B細胞淋巴濾泡,并通過分泌IL-21促進體液免疫應答[8]。最新研究表明,共刺激分子ICOS能夠在T fh及Th17發(fā)育過程中調節(jié)IL-21的表達,而IL-21對于T fh的分化發(fā)育具有關鍵作用[9-11]。定義新型細胞亞群的重要條件之一是鑒定其獨特的轉錄調控因子,研究表明,轉錄因子Bcl-6對于T fh的分化發(fā)育是充分而且必需的,過表達Bcl-6可以促進T fh相關基因表達并抑制其他T細胞亞群的分化,而Bcl-6缺失的T細胞則表現(xiàn)出減弱的T fh發(fā)育及生發(fā)中心反應,以及相應的其他T細胞亞群的恢復。相應地,Bcl-6的拮抗劑Blimp-1則具有抑制T fh發(fā)育及抗體產生的作用[12-14]。另外的研究表明,體內那些表達與抗原肽-MHCⅡ類分子復合物具有最高結合力的TCR的T輔助細胞會優(yōu)先發(fā)育成為抗原特異性的T fh[15]。當然,關于T fh與其他各經典T細胞亞群之間的關系尚有許多等待解決的問題,T fh的功能紊亂與免疫缺陷以及自身免疫病的發(fā)生發(fā)展的關系也值得深入研究。

[Abstract]細胞作為產生保護性抗體參與體液免疫的細胞,亦可分化為不同亞群參與到機體的正向免疫效應及負向免疫調控過程中。對于具有不同表型、功能特點的B細胞亞群,特別是具有免疫抑制功能的調節(jié)性B細胞的研究正得到越來越多的關注。Yanaba等[16]繼定義了一群CD1Dhicd5+的調節(jié)性B細胞亞群,并證實其能通過分泌IL-10抑制T細胞介導的過敏性應答反應之后,不久前更證實了該群IL-10分泌的B細胞(B10 cells)在體內的發(fā)育及功能成熟需要抗原受體的多樣性以及T LR配體的活化[17]。對該群細胞的起源及分化途徑的認識還需要更深入的研究,相信這一新的領域將對從B細胞找到新的靶點來控制免疫反應提供新的方向。

NK細胞通過分泌促炎因子和介導細胞殺傷執(zhí)行著固有免疫細胞的使命,但對其亞群的表型、功能以及與疾病關聯(lián)的分析尚不深入。Satoh-Takayama在2008年12月的Immunity上率先報道了一類新型的分泌IL-22的腸道NK p46+細胞在粘膜天然免疫中發(fā)揮重要作用[18],緊接著,在2009年1月的Nature Immunology上同期發(fā)表了三篇關于此NK細胞亞群的報道[19-21]。他們的研究共同提示,人類和小鼠的腸道粘膜固有層存在著一群 NK p46+RORγt+NK1.1loCD3-細胞亞群,該群細胞具有傾向于不成熟NK細胞的表型特點,也降低了NK細胞傳統(tǒng)的脫顆粒及產生IFN-γ的能力,重要的是其表達淋巴組織誘導細胞(LTi cell)的表面標志CD127和c-kit,并接受轉錄因子RORγt的調控。進一步研究證實腸道NK p46+RORγt+NK1.1loCD3-細胞高分泌 IL-22,而非IL-17。腸道NK p46+CD3-cell在腸道環(huán)境的作用下有著獨特的表型及功能特點,在淋巴組織生成、腸道免疫及組織修復中可能起著重要作用。該研究進展使我們對位于皮膚與粘膜的NK細胞亞群有了更深入的認識,更為我們進行細胞表面標志及其與細胞功能狀態(tài)的關系的研究提供了全新的思路[22]。

[Abstract]PC識別并攝取抗原是免疫啟動的第一道環(huán)節(jié),進而一方面可通過激活T、B淋巴細胞激活特異性免疫應答,另一方面也可經誘導調節(jié)性T細胞或清除相應的T細胞克隆而達到免疫抑制或誘導免疫耐受的作用。關于DC不同亞群的表型及功能特點屢見報道。近來,Farrand等[23]和Henri等[24]報道了langerin+CD8α+DC是交叉提呈全身性抗原的關鍵細胞,Keller等[25]證實CD8α+DC能夠交叉遞呈外來的病毒樣顆粒抗原(virus-like particles,VLP)。

1.2 天然免疫識別研究進展 天然免疫是機體抵抗病原微生物入侵的第一道防線,通過相應的模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)識別細胞、病毒等微生物,激發(fā)特異性免疫應答,或在特定條件下維持免疫系統(tǒng)的耐受。近年來,PRRs的各成員,包括T oll樣受體家族(T oll-like receptors,T LRs)、維甲酸誘導基因Ⅰ樣受體家族[retinoic-acid-inducible geneⅠ(RIG-Ⅰ)-like receptors,RLRs]、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族[nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors,NLRs]等的結構基礎及調控機制成為又一研究熱點。

NLRs(NOD-like receptors)是一類重要的識別胞內細菌成分的模式識別受體,不同的NLRs經由不同的效應結構域通過組裝形成炎性復合體(inflammasome)激活下游的caspase-1以促進IL-1β及IL-18的剪切和成熟[26]。最新,Sabbah等[27]報道核苷酸結合寡聚化結構域2(nucleotide-binding oligomerization domain 2,Nod2)可識別胞內病毒ssRNA,通過結合線粒體上的MAVS,激活IRF-3,促進IFN-β產生參與機體抗病毒免疫,這補充了以往對于NLRs僅參與抵抗胞內細菌感染的認識。

除去通過誘導Ⅰ型干擾素產生激發(fā)機體抗病毒免疫應答的胞內病毒 RNA受體,包括 RIG-Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ)和MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5),科學家又先后發(fā)現(xiàn)了三類識別病毒DNA的模式識別受體,他們分別是DNA依賴的干擾素調節(jié)因子激活物(DNA dependent activator of IFN-regulatory factors,DAI)、黑色素瘤缺失因子2(absent in melanoma 2,AIM2)、DNA依賴性RNA聚合酶 Ⅲ(DNA-dependent RNA polymeraseⅢ,PolⅢ)。近期,據 Fernandes-Alnemri[28]、Hornung[29]、Bürckstümmer等[30]報道,AIM2在結合胞內DNA之后,可通過與含有CARD的凋亡相關微粒樣蛋白(apoptosis-associated speck-likeprotein containing a CARD,ASC)結合,形成炎性復合體,活化NF-κB和caspase-1,促進促炎因子的分泌。此研究提示AIM-2是一個重要的下游形成炎癥復合物的胞內DNA感應器,然而,該效應并不能直接誘導IFN-β的產生。進而,Ablasser等[31]和Chiu等[32]的報道填補了這一遺憾。他們證實了一類新的胞內DNA識別受體——RNA多聚合成酶Ⅲ(PolⅢ)能夠識別細菌及病毒釋放的存在于胞內的poly(dA:dT)DNA,并將其轉化為5′-ppp dsRNA,繼而經由RIG-Ⅰ途徑誘導IFN-β的產生,抑制PolⅢ可以抑制由DNA轉染或者DNA病毒感染所導致的IFN-β產生。隨著越來越多新的DNA、RNA受體的發(fā)現(xiàn),科學家繼續(xù)深入研究體內是否存在任何機制能夠整合這套核酸識別系統(tǒng)。近來,Y anai等[33]證明了高遷移率族蛋白(high-mobility group box,HMG B)能夠廣泛感知具有免疫原性的核酸,此過程對于啟動下游的天然免疫應答起關鍵作用。

1.3 MicroRNA參與免疫細胞成熟、免疫應答調控的研究進展 MicroRNA是一類高度保守、長度約21～25個堿基的非編碼蛋白質的寡聚核苷酸,通過作用于蛋白編碼的mRNA的3′非翻譯區(qū),在轉錄后水平調控基因表達。已有研究表明,miR-17-92 cluster、miR-150、miR-155、miR-181以及miR-223在髓系及淋巴細胞成熟、增殖、分化過程中起重要作用[34]。MicroRNA參與免疫應答調控近期也成為研究的熱點,如miR-9,miR-146a以及miR-155等被證明能夠負向調節(jié)天然免疫應答。較有代表性的是Bazzoni等[35]報道,人類單核細胞和中性粒細胞經LPS活化后能夠誘導miR-9的表達,而miR-9又能通過抑制NF-κB1轉錄轉而負向調控該炎癥效應。Ceppi等[36]的工作證明了在活化的人類單核細胞來源的DC中, miR-155能直接作用于T LR/IL-1通路中的TAB2蛋白,進而負向調控促炎因子產生。同樣,科學家也關注著MicroRNA在適應性免疫應答中的作用,已有報道顯示了miR-155及miR-181a對于T細胞免疫應答的重要作用。值得一提的是近期,Lu[37]和 K ohlhaas等[38]報道胸腺發(fā)育過程中的Foxp3的表達伴隨著miR-155的表達升高,繼而通過抑制SCOS-1維持了Treg在非淋巴減少環(huán)境下的競爭活力及由 IL-2-STAT5途徑介導的增殖活性,而并不影響Treg的免疫抑制功能?？梢?MicroRNA在眾多環(huán)節(jié)影響著免疫應答,值得更多深入的研究。關于MicroRNA參與疾病發(fā)生發(fā)展的研究也為免疫相關疾病的治療帶來了新的曙光。

1.4 免疫相關疾病發(fā)病機制研究進展 免疫系統(tǒng)的紊亂與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關,包括自身免疫病、過敏性疾病、免疫缺陷病、感染、腫瘤等。對其發(fā)病機制的認識一直是免疫學界研究的熱點和重點,如越來越多的研究證明IL-23/IL-17途徑在如炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)、類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)、過敏性疾病,如哮喘,以及病原體感染等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[39-42]。

1.5 免疫預防與治療新進展 醫(yī)學的基礎理論研究的最終目標是能夠服務于臨床疾病防治及人類健康,免疫學家不遺余力地希望通過多種免疫學的手段,如抗體、重組細胞因子、疫苗、微生物制劑等解決困擾人類的重大疾病,如惡性腫瘤、傳染性疾病、自身免疫病等。目前治療性疫苗的研制工作在慢性乙型肝炎、類風濕性關節(jié)炎等多個領域廣泛開展,基因疫苗也積極開展在抗感染、抗腫瘤方向,新型疫苗佐劑的研發(fā)大大提高了疫苗接種的效率。新一代高效抗體藥物不斷涌現(xiàn),在器官移植、白血病、自身免疫病等多種疾病中發(fā)揮顯著療效,2009年,美國FDA新批準上市的抗TNF-α單克隆抗體G olimumab[43],已被用于臨床治療風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎及銀屑性關節(jié)炎。值得一提的是,2009年甲型H1N1流感疫苗的上市和使用為有效控制全球范圍內的甲流蔓延發(fā)揮了關鍵作用。

2 2009年國內免疫學重要研究進展

過去的一年中,我國多個免疫學實驗室和學者在基礎免疫學與臨床免疫學研究方面取得了一系列進展,令國際同行關注的高水平工作和亮點很多,為中國免疫學研究走向世界又奠定了更加深厚的基礎。限于篇幅,筆者選取部分代表性的具有一定特色的研究工作加以介紹。

2.1 分子免疫學前沿探索有新進展 廈門大學生命科學院韓家淮研究小組在腫瘤壞死因子(TNF)觸發(fā)的細胞壞死與凋亡的研究方面取得了突破性進展[44]。他們觀察到TNF能引發(fā)兩株遺傳背景幾乎相同的NIH-3T3細胞系分別表現(xiàn)出細胞凋亡和細胞壞死,然后通過遺傳學和分子生物學手段,他們發(fā)現(xiàn)受體相互作用蛋白3(RIP3)是導致TNF誘導下兩株細胞選擇不同死亡方式的主因,即RIP3是TNF誘導的細胞凋亡與細胞壞死相互轉換的分子開關。RIP3不會影響RIP1介導的細胞凋亡,但卻是RIP1介導的細胞壞死所必需的,同時caspase的廣譜性抑制劑zVAD所導致的細胞壞死也需要RIP3的參與。研究發(fā)現(xiàn),RIP3是通過調節(jié)能量代謝而介導細胞壞死的。RIP3能夠與細胞能量代謝途徑的三個關鍵酶——糖原磷酸化酶(PYG L)、谷氨酰胺合成酶(G LUL)以及谷氨酸脫氫酶(G LUD1)發(fā)生相互作用并增強這些酶的活性,促使細胞充分利用糖原和氨基酸(谷氨酸或谷氨酰胺)作為代謝底物,致使細胞的整個能量代謝往前推進,并在旺盛的電子傳遞鏈上產生過量的具有細胞毒性的活性氧(ROS),從而導致細胞壞死。該研究成果發(fā)表在2009年8月的Science雜志上。

開展抗原提呈機制研究既是基于樹突狀細胞免疫治療和理性設計治療性疫苗的基礎,同時有助于闡明慢性病毒感染和腫瘤病人的免疫抑制機制。樹突狀細胞對外源性抗原加工處理,最后形成MHCⅠ類分子抗原肽復合物轉運到細胞膜表面,才能有效地活化細胞毒性T淋巴細胞,啟動機體免疫應答。在此抗原提呈過程中包括兩個胞內囊泡轉運環(huán)節(jié):①外源抗原吞噬體逐步酸化成熟;②抗原表位肽-MHCⅠ類分子復合物回運到細胞膜。由于吞噬體逐步酸化成熟到溶酶體是其內容物完全降解的過程,抗原表位肽-MHCⅠ類分子復合物從吞噬體系統(tǒng)轉運出來,進入回運途徑是外源抗原交叉遞呈過程中的一個關鍵步驟。鑒于Rab蛋白和其效應分子在內吞囊泡系統(tǒng)執(zhí)行著中心調動功能,為研究樹突狀細胞抗原提呈過程的囊泡轉運,第三軍醫(yī)大學免疫學研究所吳玉章研究小組構建了針對57個Rab分子的siRNA慢病毒載體,逐一觀察Rab分子對樹突狀細胞交叉提呈的影響,鑒定12個交叉提呈相關的Rab分子,發(fā)現(xiàn)Rab3b陽性的回運囊泡參與樹突狀細胞的交叉提呈過程。同時觀察到內化MHCⅠ類分子存儲在篩選的Rab3b分子陽性囊泡中,進一步證明Rab3b陽性的回運內吞體參與交叉提呈過程的囊泡轉運過程,為理解疫苗抗原提呈的分子調節(jié)機制奠定基礎[45]。該研究首次鑒定了12個與抗原交叉提呈相關的Rab分子,為國內外相關研究提供了線索和新的提示;在此基礎上,首次定義了一個與抗原交叉提呈中MHCⅠ類分子-抗原肽復合物轉運相關的Rab3b/3c囊泡及其途徑,該途徑的鑒定為疫苗的設計提出新思路,促進MHCⅠ類分子-抗原肽向Rab3b/3c囊泡的轉運將有利于提高疫苗的提呈效率,并有效地激發(fā)機體免疫應答,清除病原微生物和病毒感染細胞。該研究結果發(fā)表在PNAS。

2.2 MicroRNA與免疫調控的研究取得突破 MicroRNA在免疫相關性疾病包括自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制探討是個研究熱點。中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼研究小組及他們的合作者研究了MicroRNA多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)中的作用[46]。眾所周知,MS是一類病因復雜又缺乏有效的治療手段的中樞神經系統(tǒng)自身免疫疾病,MS疾病的病理表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)的急性炎癥并導致脫髓鞘發(fā)生,是導致年輕人無創(chuàng)性神經系統(tǒng)癱瘓以及殘疾的最重要的誘因之一。近年來免疫學家發(fā)現(xiàn),Th-17細胞的大量誘導及其對病灶部位的主動入侵能加速誘發(fā)組織損傷。因此,深入理解和揭示Th17細胞的調控分子機制對于診斷、治療包括MS在內的自身免疫疾病具有重要意義。他們發(fā)現(xiàn)一種非編碼小RNA(miR-326)在MS病人的Th17細胞中特異性上調,證實在實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠(MS模型小鼠)中提高miR-326水平會加重EAE病情,而抑制該小RNA水平則能顯著減輕病情。他們同時報道m(xù)iR-326能通過直接抑制負轉錄調控因子Ets-1的表達,促進小鼠的外周淋巴結以及中樞病灶部位Th17細胞的分化。該研究成果在2009年12月的Nature Immunology雜志發(fā)表后在國際上得到同行的高度評價,美國西南醫(yī)學中心Stephen D Miller教授[47]認為“此項研究的一個令人鼓舞的地方是發(fā)現(xiàn)miR-326可以作為一種生物標簽來標記活動性MS的發(fā)展進程”,“鑒于中樞器官組織和組織液的獲得十分困難,利用miR-326作為診斷工具將有廣泛的臨床應用前景”。

2.3 天然免疫識別與抗病毒免疫應答分子的機制研究有新的認識 目前T LR和RIG-Ⅰ信號傳導和調控機制是天然免疫的研究熱點之一,有許多分子被證明參與調節(jié)T LR誘導的MyD88依賴的和MyD88非依賴TRIF依賴的,以及RIG-I/MAVS信號傳導過程,但是各個環(huán)節(jié)的詳細的調節(jié)機制需要進一步深入的研究。Ⅰ型干擾素在抗病毒感染的免疫過程中發(fā)揮著重要的作用,而其分子調節(jié)機制仍然不是完全清楚。北京大學生命科學院蔣爭凡研究小組發(fā)現(xiàn)在細胞中存在一條由PCBP2-AIP4介導的蛋白質降解途徑來負調控固有免疫過程中關鍵分子MAVS/ VISA/IPS1/Cardif的蛋白水平,以降低或避免病原微生物感染引發(fā)的機體過度反應[48]。PCBP2與MAVS在病毒感染后共定位于線粒體,通過招募E3連接酶AIP4與MAVS結合,經泛素化-蛋白酶體途徑介導MAVS降解,從而下調細胞Mda5/RIG-Ⅰ通路的抗感染反應;PCBP2表達的下調能夠顯著增強Ⅰ型干擾素的產生。AIP4-/-的 MEF細胞在病毒感染后, MAVS不能被降解,因而表現(xiàn)出非常過度而持久的固有免疫反應,這可能是AIP4缺陷型小鼠發(fā)生自身免疫病與多器官慢性炎癥的重要原因。這項發(fā)現(xiàn)為病原微生物感染而導致的自身免疫性疾病、多器官慢性炎癥提供了可能的致病機制解釋,為人類對上述疾病的診治提供了一個新思路,上述研究成果發(fā)表于2009年12月Nature Immunology。另外,他們還發(fā)現(xiàn)一個定位于內質網膜、可強烈誘導Ⅰ型干擾素產生的基因ERIS,并證明該基因對胞漿內的病源微生物DNA(cytoplasmic DNA)引發(fā)的抗感染途徑起非常重要的作用,研究結果發(fā)表于PNAS[49]。

病毒感染后誘導Ⅰ型干擾素表達的信號轉導過程受到嚴密調控,因為如果Ⅰ型干擾素表達過多,會引起過激和持續(xù)的免疫反應并進而引起自身免疫疾病。另外,正常細胞在沒有病毒感染的情況下并不表達Ⅰ型干擾素。因此,Ⅰ型干擾素表達是如何受到負調控的也是抗病毒天然免疫領域的重要研究內容。在以往幾年發(fā)現(xiàn)了在病毒感染誘導Ⅰ型干擾素表達的信號轉導過程中的關鍵接頭蛋白VISA和MITA的基礎上,武漢大學生命科學院舒紅兵研究組又進一步發(fā)現(xiàn)了E3泛素連接酶RNF5在病毒感染后,通過泛素化接頭蛋白MITA而促進其降解,從而抑制病毒感染誘導Ⅰ型干擾素表達的信號轉導,此研究結果發(fā)表于2009年3月的Immunity[50]。此外,他們還發(fā)現(xiàn)病毒誘導的主要下游蛋白 ISG56能夠阻斷VISA相關復合物從而抑制病毒感染誘導的Ⅰ型干擾素表達,該結果發(fā)表于PNAS[51]。這些研究有助于了解細胞抗病毒反應的分子調控機制。

機體免疫系統(tǒng)在識別病毒的入侵之后如何啟動有效的免疫應答反應以抵御病毒感染?又如何在清除病毒的同時控制伴隨的炎癥反應從而使得機體能夠有效清除病毒卻不損傷正常組織?有哪些重要的免疫細胞與免疫分子參與此免疫識別與免疫調節(jié)過程?這是長期以來國際免疫學界極為關注的重大科學問題。TBK1-IRF3通過在Ⅰ型干擾素的產生中發(fā)揮非常重要的作用,但是該通路的調節(jié)尤其是翻譯后調節(jié)機制缺乏深入研究。針對這個科學問題,第二軍醫(yī)大學免疫學研究所暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室曹雪濤研究小組獨立發(fā)現(xiàn)了一種新型泛素化酶Nrdp1(neuregulin receptor degradation protein-1)能夠通過選擇性促進巨噬細胞和樹突狀細胞等產生Ⅰ型干擾素而抑制炎癥性細胞因子產生、從而幫助機體有效清除病毒感染并減弱炎癥損害,提出了機體免疫細胞抗御病毒感染和控制炎癥反應的新型免疫調節(jié)分子機制[52]。Nrdp1是該研究小組于1998年從人的樹突狀細胞基因文庫中率先獨立克隆了一個新型分子,當時發(fā)現(xiàn)該分子與細胞死亡有關而將之命名為死亡抵抗蛋白,3年后國外學者陸續(xù)報道了該分子的小鼠同源分子,將之命名為Nrdp1等數(shù)個名稱,并證明其與腫瘤細胞的凋亡與腫瘤形成機制有關。該課題組積極探索該分子是否還有新的免疫功能,研究發(fā)現(xiàn),該分子作為一種新型泛素化酶能夠直接結合在免疫識別與免疫調節(jié)中起重要作用的兩個信號分子(稱為MyD88和TBK1),通過不同位點介導的泛素化過程而促進MyD88降解卻激活TBK1,從而抑制了MyD88信號通路觸發(fā)巨噬細胞等的炎癥性細胞因子的產生卻促進了TBK1信號通路觸發(fā)的Ⅰ型干擾素的產生。通過轉基因小鼠的體內試驗,證明了Nrdp1可以通過選擇性促進病毒感染所誘導的Ⅰ型干擾素產生而抑制炎癥性細胞因子產生,從而幫助機體有效清除病毒感染并減弱炎癥損害。因為在天然免疫識別與免疫調節(jié)領域開展了系列研究,曹雪濤應邀在2009年第10期Nature Immunology為同期該雜志和近期CELL發(fā)表的美國和德國兩個研究小組的研究論文撰寫了天然免疫識別新機制的評論[53],介紹了有關機體如何識別DNA病毒以產生干擾素免疫應答的新機制,并對免疫識別與免疫調控研究領域的近年來國際前沿工作進行了總結與分析,通過自行繪制的一張示意圖,歸納了該領域的研究進展,同時提出了此研究領域目前尚未解決、有待于進一步探索和深入研究的六方面研究內容和未來方向。

2.4 免疫調控與免疫相關性疾病的分子與細胞機制研究更加深入 NK細胞是肝臟中重要的天然免疫細胞,占肝臟淋巴細胞總數(shù)的30%～40%。研究提示NK細胞參與了人類肝炎發(fā)病的過程。在小鼠模型也發(fā)現(xiàn)NK細胞過度活化會導致肝臟損傷。中國科技大學免疫學研究所田志剛研究小組最近發(fā)現(xiàn)了NK細胞和Kupffer細胞協(xié)同介導PolyI:C/D-GalN誘發(fā)的暴發(fā)性肝炎的分子機制[54]。他們通過給小鼠同時注射PolyI:C和D-GalN,建立了一種新的暴發(fā)性肝炎模型,發(fā)現(xiàn):①PolyI:C和D-GalN誘導的暴發(fā)性肝損傷依賴NK細胞的存在。PolyI:C/D-GalN能夠誘導大量的NK細胞在肝臟聚集并高度活化。體內清除NK細胞后,PolyI:C/D-GalN誘導的肝臟損傷明顯降低。PolyI:C/D-GalN同樣能夠在SCID鼠中引發(fā)嚴重的肝臟損傷。②該小鼠模型中NK細胞的活化依賴 Kupffer細胞的存在。Kupffer細胞清除后無法誘發(fā)暴發(fā)性肝炎,并且伴隨肝臟NK細胞比例降低,分泌IFN-γ的NK細胞也明顯減少。③NK細胞分泌的IFN-γ和Kupffer細胞分泌的TNF-α協(xié)同誘導肝臟損傷。該模型血清 IFN-γ和TNF-α顯著增多。中和體內TNF-α或在IFN-γ缺陷小鼠無法誘發(fā)暴發(fā)性肝炎。胞內細胞因子染色實驗證明IFN-γ主要是由肝臟中的NK細胞分泌,TNF-α主要由Kupffer細胞分泌。④NK細胞和Kupffer細胞通過NKG2D/Rae1相互識別是主要分子機制。該模型中 Kupffer細胞表達NKG2D配體明顯增加,NK細胞表面的NKG2D表達保持于高水平。體內外實驗表明阻斷NKG2D/ Rae1識別后,PolyI:C/D-GalN誘導的肝臟損傷明顯減弱和NK細胞分泌IFN-γ明顯下降。本文首次描述了肝臟中的NK細胞和巨噬細胞通過Rae1和NKG2D的識別協(xié)同誘導肝臟損傷,該發(fā)現(xiàn)對于揭示天然免疫識別在肝臟損傷中的作用有重要意義。該研究結果發(fā)表于2009年3月的Hepatology。該研究小組還發(fā)現(xiàn)T LR9配體CpG可通過活化Kupffer細胞募集并活化肝臟NKT細胞從而加重Con A誘發(fā)的小鼠急性肝免疫損傷[55]。他們發(fā)現(xiàn)在 T LR9的配體CpG處理后,小鼠肝臟NKT細胞的數(shù)目增加,細胞CD69和FasL表達上升,分泌細胞因子能力和對肝細胞的天然殺傷能力增強。清除小鼠體內巨噬細胞后,CpG對肝臟NKT細胞的作用被明顯削弱。CpG處理過的巨噬細胞及其細胞上清都可以增強肝臟NKT細胞對肝細胞的殺傷。進一步的實驗表明,anti-IL-12中和性抗體能夠抑制此效應。這些結果提示巨噬細胞對肝臟NKT細胞的作用依賴細胞間接觸和可溶性因子的共同作用,并表明CpG對Con A誘發(fā)的NKT介導的小鼠急性肝損傷具有明顯的促進作用,該結果發(fā)表于The Journal of Immunology。這些研究結果對于人們深入認識NK與肝臟疾病提供了新的機制。

NK是固有免疫主要的效應細胞之一,同時又在獲得性免疫中起著重要的調節(jié)作用。NK細胞的活性受到活化信號和抑制信號的精細調節(jié)。最近的報道顯示,CD11b分子的表達能夠負向調控免疫應答和炎癥反應,在維持免疫耐受中發(fā)揮著重要作用,但其機制仍然不清楚。CD11b分子表達于NK細胞,但是CD11b的表達對于NK細胞功能的作用尚不清楚。曹雪濤研究小組發(fā)現(xiàn)了一種負反饋調控NK細胞功能的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)CD11b分子隨著NK細胞的分化成熟或刺激活化表達上調。通過CD11b-和CD11b+NK細胞的對比研究發(fā)現(xiàn),CD11b +的NK細胞的表型相對更為成熟,殺傷活性明顯高于CD11b-的NK細胞。CD11b的阻斷性抗體能夠明顯提高NK細胞的殺傷活性,并能夠明顯地提高T LR3配體 Poly I:C刺激下 IFN-γ和顆粒酶 B (granzyme B)的產生,表明CD11b分子對NK細胞的功能具有負向調控的作用。給予小鼠 T LR3配體Poly I:C注射后,與野生型相比,CD11b缺陷的小鼠募集到肝臟的NK細胞更多,肝臟分離出來的NK細胞具有更強的殺傷活性,同樣,其產生的IFN-γ和顆粒酶B更多,與之相一致,CD11b缺陷的小鼠肝臟損害更為明顯,表現(xiàn)為血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和IFN-γ明顯高于野生型小鼠,CD11b缺陷的小鼠肝臟組織損害也更為嚴重,表明NK細胞表面的CD11b分子能夠明顯地降低PolyI:C誘導的小鼠肝損害。該研究闡釋了CD11b為NK細胞負反饋調節(jié)分子,及其發(fā)揮調節(jié)作用的分子機制和信號傳導機制[56]。研究結果發(fā)表于2009年11月的Hepatology。此外,該研究小組證明Fibronectin能夠通過CD11b/Src/βcatenin途徑活化 ERK上調Bcl-2的表達從而維持NK細胞的生存,找到了生理條件下小鼠NK細胞體內存活的因素之一,這為開展NK細胞的體外研究提供支持生存的條件。該研究結果發(fā)表在Blood[57]。

2.5 在感染與腫瘤等疾病的臨床免疫學機制研究方面 解放軍第三○二醫(yī)院王福生研究小組2009年在病毒性肝炎和艾滋病臨床免疫學研究方面取得了實質性進展,而且在學術觀點上有所創(chuàng)新。他們首次報道了慢性乙肝患者外周血內Th17細胞的數(shù)量和 IL-17水平明顯升高,升高的 Th17與轉氨酶(ALT)水平、病毒載量呈顯著正相關,并且Th17細胞在慢性乙肝相關的肝衰竭病人體內進一步升高。同時,他們發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者肝組織中有大量的Th17細胞浸潤,并證實IL-17通過激活單核細胞和mDC細胞,使之分泌大量的促炎癥細胞因子,進而引起肝臟病理變化。這些發(fā)現(xiàn)提示增加的Th17細胞可能加劇了慢性乙肝患者肝臟的病理損傷。研究結果剛剛發(fā)表于Hepatology[58]。該課題組還從人體遺傳因素方面分析了CD24基因多態(tài)性對慢性乙肝臨床進展的作用,發(fā)現(xiàn)CD24基因的P170(T)等位基因的高表達增加了HBV感染后慢性化的風險[59]。該課題組結合臨床實踐和當今研究進展,提出了慢性乙肝抗病毒治療的“爬坡假說”,受到了本領域專家的關注。該假說強調了免疫調節(jié)治療的重要性,有助于臨床醫(yī)生針對慢性乙肝抗病毒治療的具體情況,設計優(yōu)化的聯(lián)合治療方案。以上研究結果連續(xù)發(fā)表于近期的Hepatology。此外,他們還發(fā)現(xiàn)在急性乙型肝炎臨床轉歸過程中,共抑制分子PD-1的動態(tài)表達能夠影響HBV特異性記憶性CD8+T細胞形成,并闡明了相關的機制[60]。

以往關于腫瘤免疫的研究大多集中于免疫抑制或逃逸,但是很多人體腫瘤均起源于慢性炎癥組織;而且腫瘤通?？稍诰植空T導免疫活化及炎癥反應來幫助其進展。中山大學生命科學院鄭利民研究小組以肝癌為模型研究了單核巨噬細胞參與腫瘤免疫編輯的新機制,他們結合臨床樣本和體外實驗研究,發(fā)現(xiàn)實體瘤可利用單核巨噬細胞(Mφ)在組織中遷移/分化的時空特性,來對Mφ進行動態(tài)的調控并使它們癌巢中呈免疫抑制表型,而在癌旁間質中則多呈活化狀態(tài)。癌巢中的Mφ通過誘導調節(jié)性T細胞來抑制抗腫瘤免疫應答;而癌旁間質的活化Mφ可通過誘導Th17等趨炎癥細胞的聚積,來促進肝癌的血管生成和轉移[61]。他們同時發(fā)現(xiàn)間質中的活化Mφ通過表達PD-L1(又稱為B7-H1)等分子來抑制特異性抗腫瘤免疫應答,從而代表了一種連接免疫活化與耐受的新機制[62]。這些研究結果表明:除了人們熟悉的免疫抑制之外,腫瘤還會“利用”趨炎癥應答來促進其進展和轉移。腫瘤活化Mφ一方面誘導Th17細胞增殖來促進炎癥反應和血管生成,同時還表達PD-L1等抑制抗腫瘤免疫應答,從而將局部的炎癥反應“化劍(抗腫瘤免疫)為犁(血管生成和組織重塑)”。這將有助于人們以新的思路來探討免疫編輯在腫瘤進展過程中的作用,并為將“炎癥反應”作為腫瘤分子分期和新型干預靶標奠定基礎。相關報道已發(fā)表在 Hepatology和 The Journal of Experimental Medicine等國際刊物。

3 結語

由于篇幅所限,以上只是遴選了國際免疫學界在2009年一些具有代表性的創(chuàng)造性工作和成果,還有許多涵蓋了免疫學幾乎所有分支的重要研究成果不能一一列舉,這些原創(chuàng)性的工作共同為免疫學乃至整個生命科學的理論進步奠定了堅實基礎?；仡欉@些工作,我們可以看到,在過去的一年中,免疫學在基礎理論研究更加拓寬和豐富,對免疫系統(tǒng)如何在復雜的內、外環(huán)境之中有序運作有了更加深入的認識;對如腫瘤、自身免疫病、慢性感染等重大疾病的發(fā)病機制的闡釋及治療策略的革新取得了長足進展;免疫學在生命科學中的重要意義日益彰顯;與其他各生命學科的交叉、融合逐漸深入,研究的思路和視角更加系統(tǒng)和宏觀。相信,經過免疫學家一如既往的追求與探索,腳踏實地的積累與沉淀,免疫學的發(fā)展必將為生命科學的發(fā)展直至人類文明進步提供強大動力!同時也有理由相信國內本土免疫學學者正朝著前沿尖端領域大步邁進并有可能經過若干年之后在某些研究領域或者研究方向上引領潮流。

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[收稿2010-01-24]

(編輯 張曉舟)

1.1 新型免疫細胞亞群的研究進展 免疫系統(tǒng)是一個復雜而精妙的體系,面對復雜的內外環(huán)境,各細胞亞群相互協(xié)調,而又發(fā)揮著各自至關重要的作用,因而新型細胞亞群的發(fā)生機制以及功能特征一直是研究的重點和熱點。

細胞亞群的分化途徑及功能特點一直受到免疫學家的廣泛關注。從經典的Th1、Th2,到近年來頗受關注的Th3、Th17、Treg,再有新近掀起了研究熱潮的濾泡性輔助T細胞(Tfollicular helper cells,T fh),極大完善了對于不同T細胞亞群分化途徑及功能特點的認識。關于Th17的研究近年來取得了重大進展。已有的研究表明TGF-β和IL-6共同介導了Th17的分化,該過程主要依賴于轉錄因子RORγt的調控。IL-6非依賴的Th17分化途徑的存在,IL-1[1]、TNF-α等細胞因子對Th17分化的促進作用提示Th17作為一個新的細胞亞群其分化調控尚有許多值得進一步研究的地方。近來McGeachy等[2]通過體內清除特定細胞群體的IL-23R證明了IL-23R對體內Th17的最終分化發(fā)揮關鍵性作用。Yu等[3]及Isaksson等[4]詳細報道了漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)經T LR7活化之后可以促進Th17分化及EAE的發(fā)病。值得一提的是,雖然Th17被證明與許多自身免疫病發(fā)病密切相關,而關于Th17與腫瘤發(fā)生的關系知之尚少。最近,Wu等[5]報道,人類產腸毒素脆弱類桿菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis,ETBF)能夠在小鼠腸道內定植,并通過活化Th17反應促進小鼠腸道腫瘤發(fā)生,阻斷IL-17的信號及IL-23R可逆轉腫瘤形成,這項發(fā)現(xiàn)為研究人類腫瘤防治提供了新的靶點。

K825.6 文獻標識碼 A 文章編號 1000-484X(2010)02-0099-09