其其格,李耀揚,陳建新,郭淑貞,畢力夫,王 偉

冠心病(CHD)是危害人們身體健康的重要疾病,不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)是其常見的臨床類型。冠狀動脈粥樣斑塊破裂、血小板聚集和血栓形成是冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的病理基礎,而炎癥是斑塊不穩(wěn)定破裂的主要原因[1]。冠心病屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”范疇,氣虛為其主要證候。中醫(yī)學運用病證結合防治冠心病具有獨特的優(yōu)勢。本研究對125例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者進行中醫(yī)辨證分析、綜合探討氣虛證與炎癥指標間的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者共125例,年齡39歲～77歲(60.56歲±9.52歲)。男79例,年齡39歲～77歲(58.08歲±10.16歲),女46例,48歲～ 75歲(64.72歲±6.53歲),男女年齡差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01),各年齡段性別構成差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01),＜60歲男性病人顯著多于女性病人,60歲后男女比例相當,60歲～69歲病人最多(占30.40%)。病程3 h至390個月。所有符合調查的病例,進行了中醫(yī)四診信息、人口學特征。并選擇同期住院經冠脈造影或冠脈CT除外冠心病者31例作為非冠心病對照組。

1.2 診斷標準

1.2.1 UAP診斷標準 中華醫(yī)學會心血管病學分會2000年制訂的“不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議”。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 2002年國家食品與藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》;1997年中華人民共和國國家標準中醫(yī)臨床診療術語證候部分。

1.2.3 病例納入標準(同時符合以下項目者) 經冠狀動脈造影和/或冠脈CT檢查確診冠心病。冠狀動脈造影結果判斷冠心病心絞痛的標準:冠狀動脈中左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動脈(RCA)及左主干(LM)中至少有1支內徑狹窄≥50%,年齡35歲～80歲。不穩(wěn)定型心絞痛包括初發(fā)勞力型心絞痛、惡化勞力型心絞痛、靜息心絞痛、變異型心絞痛、梗死后心絞痛;非冠心病組:均有不明原因或不典型的心前區(qū)疼痛;經冠狀動脈造影和/或冠狀動脈CT檢查排除冠心病。

1.2.4 病例排除標準 急性心肌梗死、心肌炎、心臟神經官能癥、肋間神經痛;其他疾病引起的心絞痛,如風濕熱、梅毒、先天性冠脈畸形、肥厚型心肌病、主動脈瓣狹窄或關閉不全者;合并有腦中風、腎炎、腎衰、風濕病,肝、腎、造血系統(tǒng),內分泌系統(tǒng)等嚴重疾病及骨關節(jié)病者;急性感染(4周內)以及正在服用抗生素病人;妊娠期或哺乳期病人,過敏體質病人;精神病病人;心絞痛病人近半年內接受介入或手術治療者。

1.3 研究方法 入選病例于未進行任何降脂、抗凝、抗菌藥物及未行冠狀動脈造影術的情況下,空腹12 h后取靜脈血5 mL,EDTA抗凝,立即顛倒搖勻5次,4℃,3 000 r/min,離心10 min,取上清分裝-80℃保存。統(tǒng)一測定高敏C反應蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原(FIB)、血清樣淀粉樣蛋白 A(SAA)、白介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥指標。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示,計數(shù)資料用率或比表示。正態(tài)分布的計量資料用t檢驗,計數(shù)資料用χ2檢驗,非正態(tài)分布的計量資料用秩和檢驗,各項檢測指標與中醫(yī)證候的相關性分析采用Seperman相關分析,采用非條件 Logistic逐步回歸模型調整混雜因素的影響。

2 結 果

2.1 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者證候分布特征 對125例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人按照“冠心病中醫(yī)辨證標準”進行辨證,根據證候要素的分類依據和提取原則共提取7個證候,分為血瘀證、痰濁證、氣滯證、寒凝證、氣虛證、陰虛證、陽虛證7個證候。其中93例病人有血瘀表現(xiàn),判斷為血瘀證,氣虛證68例,痰濁證 29例,陰虛證20例,氣滯證16例,陽虛證12例,寒凝證6例。實證38例,實虛兼夾證71例,虛證16例。詳見表1。

表1 125例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人中醫(yī)證候分布情況 例(%)

2.2 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組與非氣虛證組一般情況比較 氣虛證組與非氣虛證組間性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),而高血壓家族史兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。詳見表 2。

表2 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組與非氣虛證組間一般情況比較

2.3 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組與非氣虛證組炎癥指標比較 氣虛證組與非氣虛證組間hs-CRP、FIB、TNF-α、ICAM-1濃度有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),氣虛證組與非冠心病組 間SAA、TNF-α、ICAM-1、MCP-1濃度有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),非氣虛證組與非冠心病組 SAA、hs-CRP、TNF-α、ICAM-1、MCP-1濃度有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組間炎癥指標比較(±s)

表3 3組間炎癥指標比較(±s)

組別 n SAA(ng/L) hs-CRP(mg/L) FIB(g/L) IL-1(pg/mL) IL-6(pg/mL)氣虛證組 68 144.98±62.511) 2.77±3.732) 3.05±1.262) 3.28±2.29 16.09±10.28非氣虛證組 57 167.92±102.461) 4.53±6.011) 3.74±1.17 3.52±2.03 15.97±30.31非冠心病組 31 97.32±17.30 1.02±0.84 2.90±1.08 2.28±1.56 9.54±5.28組別 TNF-α(pg/mL) ICAM-1(ng/mL) VEGF(pg/mL) MCP-1(pg/mL)氣虛證組 19.37±12.331)2) 143.11±82.971)2) 98.85±70.90 834.79±545.851)非氣虛證組 23.16±8.421) 193.84±106.981) 122.53±78.09 985.29±569.521)非冠心病組 15.29±1.40 97.32±17.30 88.78±23.92 371.36±236.10與非冠心病組比較,1)P＜0.05;與非氣虛證比較,2)P＜0.05

2.4 Logistic逐步回歸分析 以冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證是 否 為 因 變 量,以 SAA、hs-CRP、FIB、IL-1、IL-6、TNF-α、ICAM-1、VEGF、MCP-1等9項炎癥指標為自變量,進行back ward的逐步 Logistic回歸分析,a入=0.10,a出=0.10,結果如下:冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證Logistic回歸模型為0.34FIB+0.005ICAM-1-2.294,模型準確度為65.5%。詳見表4。

表4 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與炎癥指標Logistic回歸模型

2.5 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與炎癥指標的相關性分析Sperman相關分析冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與hs-CRP、IL-1正相關;與 IL-6、TNF-a、ICAM-1負相關。詳見表5。

表5 冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與炎癥指標的相關性分析

3 討 論

炎癥及細胞因子的連鎖反應在動脈粥樣硬化性心血管病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。白細胞介素由活化的單核/巨噬細胞及淋巴細胞等所產生的一類細胞因子,它們作用于淋巴細胞、巨噬細胞或其他細胞、負責信號傳遞,聯(lián)絡白細胞群的相互作用,在免疫調節(jié)和炎癥反應中起很重要的作用。當機體的炎癥反應和抗感染時 IL-1可直接促進肝細胞合成急性期蛋白(APP),還可通過IL-6間接刺激肝細胞合成急性期蛋白,從而介入炎癥反應的發(fā)生。本研究結果顯示,冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與白細胞介素、hs-CRP、FIB、TNF-α、ICAM-1等炎癥因子有關。IL-1與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證呈正相關(r=0.178,P=0.046);IL-6與氣虛證負相關(r=-0.714,P=0.000)。冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證患者血漿TNF-α水平與非氣虛證組和非冠心病組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),氣虛證病人炎癥水平較非氣虛證組低,Sperman相關性分析氣虛證與TNF-α負相關。

3.1 急性期蛋白與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證 SAA、hs-CRP、FIB屬于急性期蛋白,急性期蛋白在機體免疫反應中具有多種多樣的生物學功能,如清除異物及壞死組織,以C反應蛋白的作用最明顯;凝血、抗凝血和纖溶作用,如纖維蛋白原、凝血酶原等。本研究中冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組與非氣虛證間血漿hs-CRP、FIB濃度有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組血漿hs-CRP、FIB濃度顯著低于非氣虛證組,說明氣虛證組炎癥水平較非氣虛證組低。Sperman相關性分析中冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與hs-CRP呈正相關(r=0.182,P=0.044);Logistic回歸模型中FIB回歸系數(shù)為0.34,說明FIB對氣虛證影響較大。C反應蛋白影響冠心病的機制包括誘導補體系統(tǒng),造成血管內膜損傷,調整NO的表達與合成;誘導細胞黏附因子的表達;氧化低密度脂蛋白膽固醇[2,3]。

纖維蛋白原與心血管疾病尤其是冠心病的發(fā)病密切相關,是重要的、獨立的危險因素[4]。纖維蛋白原是凝血反應中的一個關鍵凝血因子,對冠心病發(fā)展過程中的機制有:使血液凝固性增高,促進血小板聚集,刺激平滑肌細胞增生和遷移,因此,高濃度纖維蛋白原是預測不穩(wěn)定型心絞痛近期危險的強力預報因子。

3.2 細胞間黏附因子與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證 內皮細胞表達黏附分子是炎癥細胞向斑塊游走和浸潤的必要條件。已證明在炎癥反應、血栓形成等疾病過程中有可溶性黏附分子增高[5]。ICAM-1作為一種趨化因子,表達于血管內皮細胞表面,白細胞表面有相應的配體,心肌缺血時黏附分子表達明顯增加并釋放到血循環(huán)中,與白細胞表面配體結合,從而促進內皮細胞與白細胞的黏附聚集引起一系列病理生理改變:①阻塞微小血管,引起血流動力學改變如血流變慢,促進血栓形成,加重局部缺血缺氧,使梗死范圍擴大;②白細胞與內皮細胞黏附聚集性增加,可產生無再流動現(xiàn)象;③白細胞黏附聚集性增加,黏附區(qū)域局部缺血、缺氧,磷脂酶釋放,通過花生四烯酸途徑產生自由基,同時白細胞透過血管壁,浸入病變區(qū)釋放多種化學毒性產物。

本研究結果表明,冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證組、非氣虛證組中血漿ICAM-1水平顯著高于非冠心病組,提示黏附分子參與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生、發(fā)展過程。本研究中ICAM-1水平異常程度,冠心病不穩(wěn)定型心絞痛非氣虛證組高于氣虛證組(P＜0.05),Sperman相關分析示血漿ICAM-1濃度與氣虛證顯著相關(r=-0.455,P=0.000),說明氣虛證組也存在內皮功能紊亂狀態(tài),黏附并聚集大量白細胞、血小板、血管內皮,使ICAM-1表達進一步增加形成惡性循環(huán),導致急性炎癥爆發(fā)和血栓形成,但其程度低與非氣虛證組。

柏正平等[6]對冠心病中醫(yī)證候分型與黏附分子關系中得出冠心病心血瘀阻、痰濁心脈證血清VCAM-1、ICAM-1水平明顯高于虛證組;楊徐杭等[7]對冠心病中醫(yī)辨證與血清E-選擇素、ICAM-1的關系的研究中得出痰濁內阻證、心血瘀阻證、非血瘀痰濁證E-選擇素依次遞減而ICAM-1則心血瘀阻證最高,其次為痰濁內阻證,非血瘀痰濁證最低。與本研究結果有一致性。

[1]Buffon A,Biasucci LM,Liuzzo G.Widespread co ronary inflammationin unstable angina[J].N Engl J Med,2002,347(1):5-12.

[2]Ridker PM,M orrow D,M PH.High sensitivity C-reaction protein and cardiovascular risk:Rational for screening and primary prevention[J].Am J Cardiol,2003,92(Supp l):17-22.

[3]Zwaka TP,Hombach V,Torzewski J.C-reactive protein mediated low density lipoprotein uptake by macrophages:Implications for at herosclersis[J].Circulation,2001,103:1194-1197.

[4]Bickel C,Rupprecht HJ,Blankenberg S.Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiog raphically proven coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2002,89(1):12-17.

[5]朱青霞.冠心病中醫(yī)證型與血清可溶性細胞間黏附分子的相關性研究[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2007,13(11):842-843.

[6]柏正平,譚光波,卜獻春,等.冠心病中醫(yī)辨證分型與細胞黏附分子的關系[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2006,4(2):108-109.

[7]楊徐杭,汶醫(yī)寧,黨琳,等.冠心病中醫(yī)辨證與E-選擇素、細胞間黏附分子-1的關系的研究[J].四川中醫(yī),2008,26(1):61-62.