韓 凌,陳金良,周文燕,苗永國(guó),張明明,吳一峰,劉志明,陳洪濤

血管內(nèi)皮功能損害在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義,近年來(lái),一些臨床試驗(yàn)結(jié)果表明血管內(nèi)皮功能對(duì)冠心病病人的預(yù)后有重要價(jià)值[1],探討改善血管內(nèi)皮功能的有效藥物是冠心病治療領(lǐng)域的又一方向。慢性心力衰竭(CHF)是大多數(shù)心血管疾病的終末期表現(xiàn),也是最主要的死亡原因。血漿腦鈉肽(BNP)檢測(cè)不僅可用于診斷心力衰竭及評(píng)估預(yù)后,還可作為心力衰竭療效評(píng)價(jià)和隨訪的一項(xiàng)可靠生化指標(biāo)。本研究在常規(guī)強(qiáng)心利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸、曲美他嗪治療冠心病心力衰竭,探討二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)冠心病心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能及BNP的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年1月—2010年6月我院心內(nèi)科住院治療的冠心病心力衰竭患者188例,均符合1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn),心功能分級(jí)遵循紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)關(guān)于心力衰竭的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),并排除瓣膜性心臟病、外周血管疾病、2型糖尿病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病(如嚴(yán)重肝腎疾患、惡性腫瘤等)。其中陳舊性心肌梗死54例,不穩(wěn)定型心絞痛89例,穩(wěn)定型心絞痛45例。將188例患者隨機(jī)分為兩組,曲美他嗪組92例,男59例,女33例;年齡39歲～78歲(62.1歲±9.1歲);心功能Ⅱ級(jí)33例,Ⅲ級(jí)47例,Ⅳ級(jí)12例。聯(lián)合治療組 96例,男 62例,女34例;年齡 38歲～80歲(63.6歲±10.3歲);心功能Ⅱ級(jí)35例,Ⅲ級(jí)48例,Ⅳ級(jí)13例。兩組在性別、年齡、病程和心功能分級(jí)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥物、利尿劑、擴(kuò)血管藥物等藥物治療,曲美他嗪組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪20 mg,每日3次口服,

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法 療程3個(gè)月;聯(lián)合治療組在曲美他嗪組治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸2粒,每日3次口服。治療3個(gè)月后記錄臨床癥狀及心功能NYHA分級(jí)變化情況。治療前和治療3個(gè)月后測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、P-選擇素及血漿BNP濃度及6 min步行距離[2];應(yīng)用彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。統(tǒng)計(jì)兩組患者在3個(gè)月中因心力衰竭惡化而再次住院的病例數(shù),好轉(zhuǎn)出院后并繼續(xù)觀察至研究結(jié)束。ET、CRP試劑盒由解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心放免所提供,采用放免法測(cè)定;NO檢測(cè)試劑盒由南京建成生物工程研究所第一分所提供,采用比色法測(cè)定;P-選擇素試劑盒有蘇州醫(yī)學(xué)院提供,采用雙抗體夾心免疫放射法測(cè)定;BNP測(cè)定采用美國(guó)BIOSTTE T riage BNP測(cè)定儀,檢測(cè)方法為采取清晨空腹肘靜脈血1 mL,注入依地酸二鈉抗凝試管內(nèi),在 2 h內(nèi)測(cè)定BNP濃度。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療后臨床癥狀、體征明顯改善,心功能恢復(fù)正?；蚋纳?級(jí)以上;有效:治療后臨床癥狀、體征有改善,心功能改善1級(jí);無(wú)效:治療后主要癥狀、體征無(wú)變化或惡化,心功能無(wú)改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,樣本均數(shù)之間采用t檢驗(yàn),率的比較采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者心功能變化情況(見(jiàn)表2) 聯(lián)合治療組治療后心功能明顯改善(P＜0.05),與曲美他嗪組治療后比較,聯(lián)合治療組 LVEF、6 min步行距離明顯增加(P＜0.05),LVEDd明顯減小(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后心功能變化(±s)

表2 兩組治療前后心功能變化(±s)

組別 n LVEF(%)治療前 治療后LVEDd(mm)治療前 治療后6 min步行距離(m)治療前 治療后聯(lián)合治療組 96 35.6±3.9 44.7±4.91)2) 58.0±9.3 51.0±7.91)2) 217±32 365±561)2)曲美他嗪組 92 34.3±4.3 38.7±4.61) 59.0±8.7 55.0±5.41) 221±29 319±431)與同組治療前比較,1)P＜0.05;與曲美他嗪組治療后比較,2)P＜0.05

2.3 兩組治療前后 CRP、P-選擇素、ET-1、NO及血漿 BNP濃度比較 兩組治療后血漿CRP、P-選擇素、ET-1及血漿BNP濃度均明顯下降(P＜0.05),NO明顯升高(P＜0.05),但聯(lián)合治療組各項(xiàng)指標(biāo)變化更為明顯(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CRP、P-選擇素、ET-1、NO及血漿BNP濃度比較(±s)

表3 兩組治療前后CRP、P-選擇素、ET-1、NO及血漿BNP濃度比較(±s)

組別 n CRP(mg/L) P-選擇素(μ g/L) ET-1(pg/L) NO(μ mol/L) BNP(pg/mL)聯(lián)合治療組 治療前 96 4.85±1.23 18.6±8.3 103.0±6.5 50.90±7.93 167.0±10.6治療后 96 2.36±1.121)2) 12.5±6.11)2) 81.0±7.31)2) 153.75±3.541)2) 92.0±9.41)2)曲美他嗪組 治療前 92 4.67±1.43 19.3±6.9 107.0±5.3 45.12±3.84 163.0±10.3治療后 92 2.89±1.271) 14.6±7.61) 91.0±7.51) 89.82±4.911) 123.0±9.81)與同組治療前比較,1)P＜0.05;與曲美他嗪組治療后比較,2)P＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)與麝香保心丸及曲美他嗪有關(guān)的特別不良反應(yīng)。

3 討 論

冠心病血管內(nèi)皮功能障礙是一種全身性血管功能異常。臨床研究提示,血管內(nèi)皮功能是反應(yīng)各種心血管危險(xiǎn)因素與自身修復(fù)能力對(duì)血管壁影響的綜合性指標(biāo)。不僅對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有預(yù)測(cè)意義,而且對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,臨床事件的發(fā)生都有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是位于循環(huán)血流和血管壁內(nèi)皮下組織之間的單層細(xì)胞。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞還具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能,產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)如NO、ET等具有調(diào)節(jié)血管活性的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞可因缺血、脂質(zhì)沉著、血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)械損傷等而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。內(nèi)皮功能受損是心血管危險(xiǎn)因子作用的靶器官,在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具始動(dòng)和促進(jìn)作用。因此治療冠心病患者血管內(nèi)皮功能障礙對(duì)干預(yù)冠心病的進(jìn)展、預(yù)后具有重要意義。CRP及P-選擇素被認(rèn)為是與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切的炎癥標(biāo)記物。P-選擇素是新近發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞因子,它可介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和聚集,參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成,它與血管生成關(guān)系密切,被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的標(biāo)志。

BNP是由心室釋放的一種心臟激素,具有明顯的利尿、利鈉、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)作用,而且抑制心室肌的重構(gòu),當(dāng)心室由于血容量增加或壓力過(guò)高致使心室容積增加,大量釋放到外周血液中[3]。大量研究證實(shí)左心室功能不全患者血漿BNP水平增高,且增高的程度與心功能的程度有關(guān)[4]。因此,血漿BNP水平對(duì)CHF的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后都有一定的意義。

麝香保心丸由麝香、蘇合香脂、冰片以及補(bǔ)氣強(qiáng)心成分如人參、蟾酥、人工牛黃組成。其中人參大補(bǔ)元?dú)?能改善缺血心肌的代謝,減少心肌耗氧量;麝香、蘇和香脂、冰片、人參、蟾酥、人工牛黃等組方具有芳香開(kāi)竅,益氣溫陽(yáng),理氣止痛,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加冠狀動(dòng)脈血流量,增加心輸出量,減少心肌耗氧量,在改善心功能同時(shí),降低血漿BNP濃度。正常情況下,ET和NO處于動(dòng)態(tài)平衡之中,對(duì)血管彈性進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié),維持冠狀動(dòng)脈各分支血管的舒縮功能。冠心病患者組織內(nèi)的ET增加和NO釋放減少,導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)。麝香保心丸可能通過(guò)選擇性抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET,以及升高血漿NO,調(diào)節(jié)ET/NO的失衡,進(jìn)而減輕病變血管的收縮和痙攣,增加缺血區(qū)的血流供應(yīng),調(diào)整心肌細(xì)胞的代謝狀態(tài),減輕心肌細(xì)胞的損傷,改善血管內(nèi)皮功能[5]。麝香保心丸還可通過(guò)抑制纖維蛋白原,有效抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng),降低了炎癥反應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的損害從而有效保護(hù)了血管內(nèi)皮功能[6],使CRP及 P-選擇素水平降低,降低心血管事件發(fā)生。

曲美他嗪作為一種全新的作用于心肌細(xì)胞代謝調(diào)控的藥物,在CHF的治療中取得了很大進(jìn)展,業(yè)已證實(shí)曲美他嗪能使CHF病人的 LVEF提高,心室容積下降。曲美他嗪在改善CHF患者臨床癥狀及預(yù)后的同時(shí),可降低血漿BNP濃度,其作用機(jī)制可能與其優(yōu)化了心肌能量代謝、減少氧耗從而改善血流動(dòng)力學(xué)等有關(guān)。曲美他嗪可減少自由基及內(nèi)皮素的釋放,改善冠心病患者的血管內(nèi)皮功能,減少心肌細(xì)胞的凋亡及損傷所致的心肌重構(gòu)和心功能減退;曲美他嗪能減輕冠心病患者的心肌缺血以及其引起的細(xì)胞內(nèi)酸中毒、心肌細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣的聚集,增強(qiáng)線粒體的活性,經(jīng)線粒體改善葡萄糖和非脂肪物質(zhì)的利用,節(jié)省能量并保存ATP,安全有效的改善CHF病人的心功能。Lucilla等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可增加硝酸鹽的釋放,并阻礙ET-1的釋放,逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮損傷,保護(hù)心肌[7]。聯(lián)合治療組心功能改善更明顯,總有效率90.63%,治療后 LVEF明顯提高,LVEDd、CRP、ET-1、P-選擇素及血漿BNP水平較治療前均明顯降低,且與曲美他嗪組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明麝香保心丸和曲美他嗪兩藥通過(guò)不同的機(jī)制和途徑作用于冠狀動(dòng)脈和心肌細(xì)胞,均有改善心功能作用[8],二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用,可進(jìn)一步提高療效,明顯改善冠心病病人的內(nèi)皮功能,降低血漿BNP濃度,減少心臟事件,且副反應(yīng)小,可作為冠心病心力衰竭的長(zhǎng)期治療藥物。

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