王益民,孫 蕊,楊風(fēng)雨,田臨芳,郭麗焱,喬海英,呂吉元

近年來,隨著對急性冠脈綜合征(ACS)病理生理過程認(rèn)識的深化和循證醫(yī)學(xué)的研究,β受體阻滯劑已成為ACS二級預(yù)防的常用藥物。但是很多研究顯示,β受體阻滯劑通常使用不及時或應(yīng)用不足,限制了β受體阻滯劑在ACS中的應(yīng)用。目前在溶栓、強(qiáng)化抗血小板治療甚至急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)廣泛應(yīng)用的情況下,ACS早期應(yīng)用β受體阻滯劑能否使患者獲得額外的益處值得臨床醫(yī)生關(guān)注。

ACS后的死亡率和再梗死率與心肌損傷標(biāo)志物,包括心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)相關(guān),心肌損傷標(biāo)志物和 LVEF是評價ACS預(yù)后的強(qiáng)的獨(dú)立的重要的危險因素。因此本試驗觀察在ACS早期靜脈應(yīng)用美托洛爾對心肌損傷標(biāo)志物和心功能的影響,研究ACS早期靜脈應(yīng)用β1受體阻滯劑是否能夠進(jìn)一步有效緩解臨床癥狀和改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2004年1月—2004年12月確診的發(fā)病均在12 h以內(nèi)的 ACS患者 72例,男50例,女22例,年齡36歲～75(57.4歲±9.5歲)。不穩(wěn)定型心絞痛(UA)19例,急性心肌梗死(AMI)53例,其中ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)29例,非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)24例。將72例ACS患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組35例,男26例,女9例;年齡36歲～73歲(56.9歲±9.8歲);其中 STEMI 15例,NSTEMI 11例,UA 9例。對照組 37例,男24例,女13例;年齡 37歲 ～75歲(57.8歲±9.3歲);其中 STEMI 14例,NSTEMI 13例,UA 10例。兩組性別、年齡、血壓、心率等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) AMI患者的診斷均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)典型的胸痛30 min以上;典型心電圖動態(tài)變化;心肌酶動態(tài)變化;具有以上任何兩項確診。UA患者的診斷均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴有支氣管哮喘;心動過緩(心率＜60/min);Ⅰ度以上房室傳導(dǎo)阻滯;低血壓(收縮壓＜100 mmHg);Ⅲ級或Ⅳ級嚴(yán)重心力衰竭;周圍循環(huán)灌注不良;嚴(yán)重的周圍血管疾病以及難以控制的胰島素依賴型糖尿病的ACS患者。

1.4 給藥方法

1.4.1 治療組 于入院后在給予ACS的常規(guī)治療的同時,立即給患者靜脈注射美托洛爾(商品名:倍他樂克注射液,阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))5 mg連續(xù)3次,速度為平均1 mg/min,每靜脈注射5mg需觀察2min～5min,如果心率下降至50/min以下或收縮壓小于90 mmHg,則停止后續(xù)劑量的靜脈注射。靜脈注射完成后15 min,若患者的收縮壓在90 mmHg以上,心率不低于50/min,則開始口服美托洛爾片劑,每6 h一次,每次 50 mg,共 200 mg,持續(xù)2 d,以后每次 100 mg,每日2次,進(jìn)行維持治療。

1.4.2 對照組 于入院后給予ACS的常規(guī)治療的同時,給患者口服美托洛爾片劑,每次100 mg,每日2次。

1.3 觀察指標(biāo) 全部患者在入院后進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)并記錄血壓和心率。在入院當(dāng)時及發(fā)病第12 h、24 h、48 h、96 h、168 h抽取靜脈血做cTnI檢測進(jìn)行觀察;入院當(dāng)時及發(fā)病第12 h、24 h、48 h、96 h抽取靜脈血做CK-MB檢測。

全部患者在發(fā)病后兩周及四周時應(yīng)用美國 Agilent公司SONOS 5500型彩色多普勒超聲心動圖儀行經(jīng)胸心臟超聲(T TE)檢查,由專人操作,經(jīng)胸變頻探頭為 2.5 MHz～3.0 MHz,采用雙平面Simpson法測定左心室收縮末容積(LVESV)和左心室舒張末容積(LVEDV),計算LVEF。以上數(shù)據(jù)均連續(xù)測定3個心動周期,取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析,計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,主要統(tǒng)計指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗,正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布數(shù)據(jù)組組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料以百分比表示,采用χ2檢驗。相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療組完成治療情況 35例患者中有29例(82.8%)完成了15 mg美托洛爾的注射,5例(14.3%)完成了10 mg的注射,有1例(2.9%)急性下壁心肌梗死患者在注射美托洛爾3 mg時心率下降至45/min而停止注射。治療組在注射美托洛爾后心率收縮壓乘積明顯降低(9 764±1 055vs7 896±967,P＜0.05)。

2.2 兩組不同時間cTnI比較(見表1) 治療組在發(fā)病12 h及24 h較對照組明顯下降(P＜0.05),但在發(fā)病 48 h、96 h、168 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組不同時間cTnI比較(±s)ng/mL

表1 兩組不同時間cTnI比較(±s)ng/mL

組別 n 入院時 發(fā)病第12 h 發(fā)病第24 h 發(fā)病第48 h 發(fā)病第96 h 發(fā)病第168 h治療組 35 0.439±0.334 1.682±1.446 1.265±1.027 0.867±0.798 0.374±0.338 0.091±0.010對照組 37 0.539±0.391 2.633±2.326 1.987±1.778 0.958±0.865 0.387±0.367 0.095±0.011 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組不同時間CK-MB比較(見表2)

表2 兩組不同時間CK-MB比較(±s)

表2 兩組不同時間CK-MB比較(±s)

組別 n 入院時 發(fā)病第12 h 發(fā)病第24 h 發(fā)病第48 h 發(fā)病第96 h治療組 35 37.3±33.4 117.1±68.2 83.4±49.4 51.5±25.1 26.3±10.7對照組 37 40.2±33.7 156.4±114.3 92.9±64.9 50.1±24.2 26.7±10.8 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較(見表3)

表3 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較(±s)

組別 n LVEDV(mL) LVESV(mL) SV(mL) LVEF(%)治療組 發(fā)病2周 35 126±16 55±10 69±11 53±13發(fā)病 4周 35 120±18 51±91) 68±10 56±9對照組 發(fā)病2周 37 129±15 59±12 68±12 51±10發(fā)病 4周 37 124±14 58±10 66±13 52±9與對照組同時間比較,1)P＜0.05

2.5 直線相關(guān)分析 將全部患者發(fā)病12 h的cTnI與CK-MB水平與LVEF做直線相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)分別為-0.316(P＜0.01)、-0.251(P＜0.05)。提示 cTnI與 CK-MB水平與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)。

3 討 論

在ACS早期,交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)處于過度激活狀態(tài),神經(jīng)體液因子的過度釋放,尤其是去甲腎上腺素、兒茶酚胺等濃度升高,結(jié)果使全身動脈壓升高,左室后負(fù)荷增加,引起心臟和血管重構(gòu);同時,機(jī)體的代償功能又將產(chǎn)生大量兒茶酚胺,使心肌代謝增加,心率加快,心肌耗氧量增加,加重左室重構(gòu),最終使心臟明顯擴(kuò)大,導(dǎo)致心力衰竭。這成為一種惡性循環(huán)。β受體阻滯劑可以有效拮抗SNS、RAAS及過度激活的神經(jīng)體液因子,在心血管疾病的惡性循環(huán)鏈中起到重要的阻斷作用,不僅通過降低血壓,減慢心率,降低心肌耗氧量來保護(hù)心臟,而且通過對兒茶酚胺的抑制,把兒茶酚胺引起的心臟和外周惡性循環(huán)導(dǎo)致的不良后果降至最低。因此在ACS的藥物治療中β受體阻滯劑占有重要的地位。本研究觀察在靜脈注射美托洛爾后心率收縮壓乘積明顯降低(P＜0.05),說明在ACS早期應(yīng)用β受體阻滯劑可以通過競爭性抑制心肌上的β1受體活性,降低心肌收縮力,降低心臟指數(shù)、心率和動脈血壓從而顯著減少心肌耗氧,有效改善梗死和缺血心肌的氧供需平衡,明顯減輕心肌缺血,改善ACS患者的胸痛癥狀。AMI時梗死面積與發(fā)病時間成相關(guān)性,研究證實冠狀動脈閉塞 6 h之內(nèi),相應(yīng)區(qū)域50%梗死面積形成,閉塞 12 h,相應(yīng)區(qū)域75%梗死面積形成,閉塞18 h～24 h,相應(yīng)區(qū)域幾乎100%的梗死面積形成[2]。因此AMI時要求在最短的時間內(nèi)達(dá)到完全的β受體阻斷作用。所以為取得明顯的β受體阻斷作用,應(yīng)該首先使用靜脈注射β受體阻滯劑,迅速起效,然后用口服片劑維持有效的血藥濃度。

人們對β受體阻滯劑對ACS的治療作用在溶栓治療和介入治療廣泛開展以后有些忽視。但近年的研究使β受體阻滯劑對治療ACS的重要性重新為人們所重視。TIMI-IIB(Throm-bolysis In Myocardial Infarction Trial IIB)研究結(jié)果顯示經(jīng)過溶栓治療估計冠脈已再通的患者早期靜脈注射β受體阻滯劑可使6 d內(nèi)非致命性再梗死發(fā)生率降低48%[3],在溶栓和抗血小板的基礎(chǔ)上,如果早期合并使用靜脈加口服的美托洛爾比單用口服,不僅能顯著減少AMI的致死和非致死性再梗以及復(fù)發(fā)性缺血的發(fā)生,同時還能顯著降低溶栓后出血性腦卒中的發(fā)生。

隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實,肌鈣蛋白升高是心血管事件獨(dú)立預(yù)測因子。GUSTO IIA研究發(fā)現(xiàn),入選的801例非ST段抬高型ACS患者中,289例基線肌鈣蛋白水平高的患者其30 d死亡率明顯高于低水平肌鈣蛋白ACS患者(11.8%vs3.9%,P＜0.001)。因此心肌損傷標(biāo)志物能夠反映ACS時心肌梗死面積和缺血程度,能夠評估急性期的療效,并與預(yù)后直接相關(guān);LVEF的大小可以對ACS的長期預(yù)后和心源性猝死作出評價。心肌損傷標(biāo)志物的水平可以反映心肌梗死面積的大小和心肌缺血的程度,cTnI和CK-MB水平高則表明梗死面積大,心肌缺血程度嚴(yán)重。本研究觀察到治療組在發(fā)病12 h、24 h的cTnI水平及發(fā)病12 h的CK-M B水平比對照組明顯下降,說明在ACS早期給予靜脈β受體阻滯劑可以有效減少心肌酶的釋放,縮小梗死面積,改善心肌缺血程度,改善患者臨床癥狀。

左室重構(gòu)是ACS發(fā)生心力衰竭的主要因素,尤其是AMI早期(24 h內(nèi))就已開始,心肌缺血、心臟超負(fù)荷、去甲腎上腺素、血管緊張素等為其始動或促發(fā)因素[4]。因此在ACS早期給予干預(yù),可以抑制左室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。本研究顯示ACS早期予靜脈美托洛爾繼之口服可以明顯降低左室收縮末容積,有增加LVEF的趨勢。β受體阻滯劑通過降低心率,延長舒張期充盈和冠狀動脈舒張期灌注時間;降低心肌耗氧量;抑制兒茶酚胺引起的脂肪組織釋放游離脂肪酸而改善心肌能量代謝;抑制β腎上腺能通路介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[5]等機(jī)制減少梗死心肌延展及心腔擴(kuò)大而抑制和逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。既往研究多為β受體阻滯劑與安慰劑比較,本研究兩組在發(fā)病4周時LVEF無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與對照組入院后口服美托洛爾,在4周時已發(fā)揮其β受體阻滯效應(yīng)相關(guān),也可能與本研究樣本量小及觀察時間短有關(guān),可進(jìn)一步隨訪以觀察長期療效。但兩組在4周時LVESV仍有統(tǒng)計學(xué)意義,說明早期靜脈美托洛爾干預(yù)可有效改善左室收縮功能。同時本研究提示如果ACS患者入院時發(fā)病時間已較長,錯過早期干預(yù)時機(jī),如無使用β受體阻滯劑禁忌癥仍然應(yīng)長期口服治療,也可從中受益。另外本研究觀察時間短,僅為4周,故無法提供在ACS早期靜脈注射美托洛爾對ACS長期預(yù)后的分析。但本研究明確在ACS早期應(yīng)用美托洛爾注射液可以顯著降低心肌標(biāo)志物的水平,而且本研究提示ACS患者cTnI和CK-MB水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,且cTnI水平更為顯著,與國外研究結(jié)果一致[6-8],提示ACS早期干預(yù)降低cTnI可以改善左室功能。cTnI和CK-MB水平高則發(fā)生心力衰竭的幾率增高,在ACS早期應(yīng)用美托洛爾后可明顯降低cTnI和CK-MB水平,使ACS進(jìn)展成為嚴(yán)重心力衰竭的風(fēng)險明顯下降。

1997年,英國學(xué)者通過對76個有關(guān)β受體阻滯劑影響AMI死亡率的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析[9],評價β受體阻滯劑的四個特性,即β1受體選擇性、內(nèi)源性擬交感活性、脂溶性及膜穩(wěn)定性與AMI療效之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有β1受體選擇性和脂溶性、無內(nèi)源性擬交感活性者能更有效地降低1周死亡率、遠(yuǎn)期死亡率及再梗死率。斯德哥爾摩美托洛爾試驗入選301例AMI,48 h內(nèi)隨機(jī)分組,分別接受安慰劑和美托洛爾治療,隨訪3年,結(jié)果顯示美托洛爾組較安慰劑組心臟性猝死的危險降低57%,美托洛爾組的生存曲線在服用藥物即刻即與安慰劑組生存曲線分離,說明應(yīng)用美托洛爾越早,受益也越多[10,11]。美托洛爾作為選擇性β1受體阻滯劑,因具有高度脂溶性和無內(nèi)在擬交感活性,在ACS治療中發(fā)揮更為重要的作用。

雖然在目前,ACS的溶栓治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已廣泛應(yīng)用,但是溶栓藥物滴注后至少需要1 h才能發(fā)揮作用,PCI的準(zhǔn)備工作也需要較長的時間,而且在大多數(shù)醫(yī)院并不具備開展急診PCI乃至常規(guī)PCI技術(shù),而靜脈注射美托洛爾在病人到達(dá)醫(yī)院后很短的時間內(nèi)就可完成。但是有資料顯示靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑在國內(nèi)十分有限[12]。因此在ACS患者入院后立即靜脈注射美托洛爾與隨后的溶栓和介入治療結(jié)合起來,可以最大程度地挽救心肌,縮小梗死面積,保護(hù)心功能。本研究提示在ACS早期注射美托洛爾可以減少cTnI和CK-M B的釋放,早期注射美托洛爾可以使ACS患者在急性期獲益更多。

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