于海艷, 劉 群, 邢英琦, 陳嘉峰, 孟紅梅

煙霧病(Moyamoya disease,MMD)是以腦血管造影發(fā)現(xiàn)雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞,伴腦底異常團塊狀血管為特征的一種慢性腦血管閉塞性疾病;該病血管造影呈煙霧狀,故又稱煙霧病。1955年由日本學者首次報道。本病多為散發(fā),近年有研究表明：遺傳因素在煙霧病的發(fā)病過程中起著極其重要的作用,存在多個煙霧病相關基因,約 6%～10%的煙霧病患者呈家族性發(fā)病,同卵雙胞胎同時罹患 MMD的概率為 80%,而MMD患者同胞及其后代罹患該病的風險較一般人群分別高42和 34倍[1]。本文介紹 1例家族性 MMD患者。

1 病例資料

例 1：患者,男,30歲。因頭暈伴視物旋轉 5h于2010年5月18日入院。該患者于入院前 5h因情緒激動后出現(xiàn)頭暈伴視物旋轉,呈持續(xù)性;伴有惡心、嘔吐 1次,嘔吐為非噴射性,嘔吐物為胃內容物;無頭痛、無肢體活動不靈;無抽搐及尿便失禁;無意識障礙、無吞咽困難及飲水嗆咳。既往患者10歲時因腦出血于上海華山醫(yī)院行 DSA檢查診斷為“煙霧病”,行手術治療(具體手術方式不詳)。2006年患者因右側丘腦出血于我院神經外科住院治療,遺留左上肢活動欠靈活。家族史：患者母親(57歲),有高血壓病史,(2010年5月22日在我院行經顱多普勒彩超、頸動脈彩超檢查未見異常);患者女兒(10歲),6歲時曾因“哭鬧時出現(xiàn)右側肢體活動不靈”于我院行腦彩、頸彩考慮煙霧病,后于北京三零七醫(yī)院行雙側貼敷術[2](間接血管重建術,具體術式不詳),現(xiàn)已無癥狀。入院查體：血壓 150/90mmHg,心率 90次/分,神清語明,雙瞳孔等大同圓,直徑約 3.0mm,對光反射消失,雙眼球向左右運動自如,伴有水平粗大眼震;雙眼球向上、下運動障礙,口角向右歪斜,四肢肌力 5級,肌張力正常,四肢腱反射對稱引出,深淺感覺檢查未見明顯異常,左上肢指鼻欠穩(wěn)準。檢查結果：(1)頭部 CT(發(fā)病后 4h)：右側丘腦出血破入側腦室及第三、四腦室(見圖1);(2)經顱多普勒彩超(TCD)(2010年5月19日)：雙側大腦中、前動脈可探及多條血管,考慮為新生血管;雙側大腦中動脈血流速度代償性增快;雙側顳淺動脈代償性增快,右側為著,符合煙霧病改變。頸動脈彩超：雙側頸內動脈管徑細,右側為著(結合病史和TCD檢查,考慮煙霧病后繼發(fā)性改變)TCD所見考慮右側為搭橋術后改變。(3)磁共振腦血管成像(MRA)(2010年5月21日)：雙側頸內動脈顱內段、大腦前、中動脈、右側大腦后動脈重度狹窄;右側椎動脈改變,考慮先天變異;左側基底節(jié)、放射冠區(qū)異常血管影,考慮 Moyamoya病可能性大(見圖2、圖3)。綜合患者頭部MRA：雙側頸內動脈末端閉塞,右側大腦中動脈及大腦前動脈完全閉塞未顯影;左側頸內動脈、大腦后動脈末端閉塞,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管;結合經顱多普勒彩超檢查考慮：患者 10歲時行手術,術式為右側顳淺動脈與大腦中動脈搭橋術,術后血管已閉。后于5月26日復查頭部CT：右側丘腦出血,三、四腦室及側腦室內血已吸收完全,于2010年5月31日好轉出院。

例 2：患者女兒(后代僅此一女),10歲。2007年因“哭鬧時右側肢體活動不靈”于我院行經顱多普勒彩超及頸動脈彩超(2007年1月29日)考慮煙霧病,后繼續(xù)行磁共振腦血管成像(MRA)(2007年1月31日)：雙側頸內動脈起始部與雙側大腦前、中動脈交界處血管狹窄、中斷,雙側大腦后動脈間血管紊亂,考慮為新生血管(見圖4)。已于 2009年于北京三零七醫(yī)院行雙側貼敷術(具體術式不詳)現(xiàn)已無癥狀

2 討 論

查閱相關文獻,煙霧病主要病變?yōu)?Willis環(huán)的主要分支(包括雙側頸內動脈末端)嚴重狹窄或閉塞。其病理改變?yōu)檠軆饶っ黠@增厚、內彈力層彎曲、間質萎縮變薄、血管壁上出現(xiàn)附壁血栓及脂質沉積現(xiàn)象。本病有兩個發(fā)病年齡高峰：4～10歲、40歲左右?，F(xiàn)將煙霧病分為 4型：短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)型、腦梗死型、癲癇型和出血型。95%兒童以腦缺血為主要表現(xiàn)[3],成人以腦出血為主要表現(xiàn)。出血原因與畸形血管的玻璃樣變性、血管壁纖維壞死、局部血管壁薄弱、粟粒性微小動脈瘤及血液動力學改變所導致的畸形血管內壓力增高、負荷加大有關。因成人煙霧病多以雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞,伴腦底異常團塊狀血管為特征,故出血多累及頸內及大腦前中動脈供血區(qū)多見。

MRA可顯示煙霧病受累血管病變程度及側支循環(huán)情況,具有不需造影劑、無創(chuàng)傷的優(yōu)點,但由于MRA利用血液快速流動成像,在血管狹窄部位易出現(xiàn)信號丟失,故易將血管狹窄誤認為閉塞,且對繼發(fā)形成的微小動脈瘤顯示效果較差;DSA檢查可準確顯示病變血管、異常血管網、側枝循環(huán)情況及有關的動靜脈細節(jié),并以此將煙霧病分成 6期,為血管重建手術提供準確依據,至今 DSA仍作為診斷腦血管病變的金標準[4]。

圖1 患者頭部 CT(發(fā)病后 4h)：右側丘腦出血并破入側腦室及第三、四腦室;圖2 雙側頸內動脈末端閉塞,右側大腦中動脈及大腦前動脈完全閉塞未顯影;左側頸內動脈、大腦后動脈末端閉塞,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管

圖3 椎基底動脈末端及左側大腦后動脈嚴重狹窄,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管影;右側大腦后動脈完全閉塞未顯影

圖4 雙側頸內動脈起始部與雙側大腦前、中動脈交界處血管狹窄、中斷,雙側大腦后動脈間血管紊亂,考慮為新生血管

本病日本多見,其發(fā)病可能與遺傳和環(huán)境因素有關,約6%～10%的病例呈家族性發(fā)病,其遺傳模式為多基因遺傳。與散發(fā) MMD相比,家族性MMD患者中女性更多見,其發(fā)病年齡更低。國外學者已通過全基因組掃描定位研究定位了部分基因：人類染色體第 3p、6q和 17q位點及 8q23和 12p12位點均存在該病的遺傳連鎖現(xiàn)象;其中 3p 24.2-26、8q23基因位點與家族性MMD顯著相關;而 12p12基因位點可能與家族性MMD相關。

2006年韓國學者 Kang等[5]提出：血管損傷后人體修復程序激活,平滑肌細胞向受損血管遷移并對其增生修復是煙霧病發(fā)病的重要原因;而在修復過程中最重要的兩個關鍵酶是金屬蛋白酶(MMP)[6]和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP),二者作用失衡致平滑肌細胞過度增生、血管內膜增厚,煙霧病發(fā)生。進一步比照基因定位圖譜后發(fā)現(xiàn)：LTIMP4及TIMP2所在的基因位點分別與家族性 MMD 3p24.2-26及 17q25基因位點存在部分重合,這更證明家族性煙霧病存在相關基因位點,且為多基因遺傳;最終對其行單核苷酸多態(tài)性標記基因組掃描研究后 Kang等認為：TIMP2基因啟動子 418位點的G/C雜合子可能即是家族性煙霧病的易感基因。

該患者兩次腦出血均為右側丘腦出血,結合患者癥狀、體征及輔助檢查結果,考慮為右側丘腦穿通動脈(為大腦后動脈屬支)出血,其女兒頭部MRA示雙側大腦后動脈間異常血管網(見圖4);像該組累及后循環(huán)系統(tǒng)的煙霧病病例少見。綜上,該例患者其女兒煙霧病已診斷明確并已行手術治療,表明該組病例為家族性 MMD。

家族性煙霧病是一種多基因遺傳病,其易感基因尚未明確定位,因此,全面深入研究并準確定位家族性煙霧病所有相關基因,明確家族性 MMD的病因、發(fā)病機制及遺傳學特征,以指導臨床預防及治療工作,是今后我們的研究重點。

[1]張正善,段 煉.家族性煙霧病相關基因的研究進展[J].中國微侵襲神經外科雜志,2008,13(1)：43-44.

[2]張 戈,馬廉亭.煙霧病的外科治療進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2009,6(4)：1-2.

[3]馬秀偉,陳 軍,張月華,等.兒童煙霧病臨床及影像學特點[J].臨床兒科雜志,2008,26(2)：92-95.

[4]劉 君,于學英,陳亞亮.煙霧病的臨床特征及頭顱 MRA和 DSA分析[J].首都醫(yī)科大學學報,2008,29(4)：508-511.

[5]Kang HS,K im SK,Cho BK,etal.Single nucleotide polymorphisms of tissue inhibitor of metalloproteinase genes in familial moyamoya disease[J].Neurosurgery,2006,58(6)：1074-1080.

[6]許宏偉,楊期東,劉曉英,等.MMP-2/9與腦出血后腦水腫的關系探討[J].中風與神經疾病雜志,2004,21(4)：295-297.