楊銳生,胡 莉,郭建敏

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室 ,四川瀘州 646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ,四川瀘州 646000)

雙芐胺醇的合成

楊銳生1,胡 莉2,郭建敏1

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室 ,四川瀘州 646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ,四川瀘州 646000)

用簡便的方法合成雙芐胺醇。以取代苯甲醛、乙二胺為原料,甲苯為溶劑,經(jīng)縮合反應(yīng)生成雙席夫堿;席夫堿經(jīng)硼氫化鈉還原得到雙芐胺;雙芐胺與氯乙醇發(fā)生取代反應(yīng)生成目標(biāo)物雙芐胺醇。結(jié)果：合成了 4個雙芐胺醇化合物。并對目標(biāo)產(chǎn)物進行了1H NMR確證。

雙芐胺醇 ;乙二胺 ;苯甲醛 ;合成

芐胺類藥物是目前已知抗淺部真菌活性最好的藥物,具有抗菌譜廣,毒性低,結(jié)構(gòu)簡單,便于合成等優(yōu)點[1-4];但對深部真菌的殺滅作用不理想。N-芐基乙醇胺是廣泛用于合成醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥的中間體,比如合成抗高血壓藥尼卡地平[5],合成抗哮喘和抗過敏藥等。

本文設(shè)計以乙二胺為連接臂合成對稱的N-芐基乙醇胺新化合物,目的在于提供新的醫(yī)藥中間體,特別是為抗深部真菌提供新的治療思路。目標(biāo)物的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR用Bruker AM-400型 (德國)核磁共振儀測定。化合物 2按文獻[5]合成,試劑均為分析純。

1.2 中間體 N,N’-二取代苯基 -1,2-乙二胺(3)的合成

將中間體 2(15 mmol)懸浮 100 mL的乙醇中,用冰水冷卻,分批次加入 24 mmol NaBH4的固體,室溫攪拌反應(yīng) 2 h,加 36%的乙酸酸化至 pH值為 5。減壓蒸除乙醇,用乙酸乙酯萃取,將水相用氨水堿化至 pH值為 10.0,乙酸乙酯提取,酯層用水洗滌后,無水硫酸鈉干燥,蒸干,得中間體 3[6]。

1.3 目標(biāo)物 1,4,7,10-四取代芐基 -1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(4)的合成

將中間體 3a(10 mmol)溶解于 10 mL的 DMF中,加入無水碳酸鉀 (10 mmol),再加氯乙醇 (22 mmol),50℃攪拌反應(yīng) 3 h,加水至固體溶解。乙酸乙酯提取(水相棄去),用酸水洗滌有機相,再將所得水溶液用氨水堿化至 pH值為 10.0,乙酸乙酯提取,酯層用水洗滌后,無水硫酸鈉干燥,蒸干,得目標(biāo)化合物 4a。其它目標(biāo)化合物按上述方法合成。

4a：黃色液體,產(chǎn)率 88%,m.p.72～74℃;1HNMR(CDCl3)：7.20～6.62(m,10H,ph-H), 3.81(t,4H,NCH2CH2OH),3.65 (t,4H, NCH2CH2N),3.60(t,4H,NCH2CH2OH)。

4b：黃色液體,產(chǎn)率 84%,m.p.78～79℃;1HNMR(CDCl3)：7.01～6.06(m,8H,ph-H), 3.80(t,4H,NCH2CH2OH),3.78(s,6H,CH3O), 3.63 (t,4H,NCH2CH2N),3.59 (t,4H, NCH2CH2OH)。

4c：黃色液體,產(chǎn)率 86%,m.p.75～76℃;1HNMR(CDCl3)：6.71～6.53(m,8H,ph-H), 3.80(t,4H,NCH2CH2OH),3.78(s,6H,CH3O), 3.63 (t,4H,NCH2CH2N),3.59 (t,4H, NCH2CH2OH)。

4d：黃色液體,產(chǎn)率 82%,m.p.80～82℃;1HNMR(CDCl3)：7.23～6.65(m,8H,ph-H), 3.82(t,4H,NCH2CH2OH),3.64 (t,4H, NCH2CH2N),3.61(t,4H,NCH2CH2OH)。

2 結(jié)果與討論

本文以取代苯甲醛、乙二胺為原料,經(jīng)縮合、還原、取代三步反應(yīng)合成了 4個 N-芐基乙醇胺新化合物。本文所設(shè)計的路線步驟少,收率高,成本低。N-芐基乙醇胺為合成新型抗真菌藥物,以及其它類型藥物的合成研究提供了新的中間體原料。

[1] 馮 驍,姚建華,呂 龍,等.2-嘧啶氧基 -N-芳基芐胺類化合物的 ALS抑制活性的 QSAR研究 [J]. 2006,64(11)：1097-1105.

[2] 范錢君,沈德隆,彭偉立,等.2-(4’,6’-二甲氧基)嘧啶氧基 -6-硝基 -N-芳基芐胺衍生物的合成[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2005,33(4)：372-375.

[3] 李 科,張萬年.N-甲基 -N-(α-取代萘甲基)取代芐胺類化合物的合成及抗真菌活性[J].藥學(xué)學(xué)報, 1996,31(12)：925-931.

[4] 李 科,張萬年,鐘 武,等.間 -對 -取代芐胺類化合物的合成及抗真菌活性 [J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2001,32(3)：115-117.

[5] 鮑春和,陳子明.酯化法合成鹽酸尼卡地平[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1992,23(12)：8-9.

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TQ460.6

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2010-07-06

楊銳生(1976-),男,講師,從事腫瘤藥物和心腦血管藥物設(shè)計合成,電話：18982706769。