李楊 綜述 孟令平 審校

肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是臨床常見的惡性腫瘤, 大多數(shù)患者有慢性肝炎及肝硬化病史。肝硬化常伴肝臟的增生結(jié)節(jié), 部分增生結(jié)節(jié)可演變?yōu)樾「伟1]。應(yīng)用CT灌注成像探討原發(fā)性肝癌與肝硬化的血液流變學(xué)特點, 可為原發(fā)性肝癌的早期診斷、甚至癌灶形成之前的診斷提供參考依據(jù)。

1 肝細胞癌的血液流變學(xué)特點和機制

肝癌患者的全血比粘度、血漿比粘度、反映紅細胞變形性的全血還原粘度、血沉和反映紅細胞聚集性的血沉K值均顯著高于正常人。隨腫瘤進展, 血液流變學(xué)的改變更為明顯, 血循環(huán)變慢, 體積大而增殖旺盛的癌細胞迅速增加血液有形成分, 使血粘度增高,血流變慢, 軸心流動的紅細胞聚集, 紅細胞與單個癌細胞聚集。當紅細胞聚集增多時, 血流所攜帶的癌細胞, 從血管軸心處向管壁處轉(zhuǎn)移[2-5]。

肝癌Ⅱ期和Ⅲ期患者全血粘度、血漿比粘度、血沉明顯高于肝硬化患者和正常人, 紅細胞壓積和纖維蛋白原含量顯著高于肝硬化患者; 而后者全血比粘度,血漿比粘度, 紅細胞壓積較正常人下降, 僅血沉較正常升高。肝癌病人全血粘度、紅細胞壓積、纖維蛋白原等指標較肝硬化升高, 說明隨腫瘤性質(zhì)改變, 血液流變學(xué)隨之發(fā)生改變, 血液流變學(xué)指標測定有助于肝癌與肝硬化的鑒別及肝硬化惡變的預(yù)測[6-8]。

肝細胞癌患者全血粘度、血漿粘度、全血還原粘度、血沉和血沉K值顯著高于正常人, 腫瘤細胞通過釋放前列腺素E2（PGE2）、血栓素A2(TXA2)等生物活性物質(zhì), 引起血小板聚集和血流緩慢、淤滯, 從而有利于浸潤入血的癌細胞生長和向組織侵襲, 并且血小板聚集時釋放TXA2、血小板聚集素等產(chǎn)物, 使機體TXA2/PGI2平衡失調(diào), 進一步促使血小板聚集和癌栓形成及潴留, 導(dǎo)致肝癌門靜脈血栓形成和肝內(nèi)外血行轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3,9]。

肝癌組織的生長導(dǎo)致機體產(chǎn)生一系列血液流變學(xué)變化, 集中表現(xiàn)在以下幾個方面: (1)肝癌細胞生長導(dǎo)致單核巨噬細胞的浸潤, 而單核巨噬細胞又產(chǎn)生多種細胞因子, 這些物質(zhì)通過增加血漿蛋白的濃度而導(dǎo)致血液粘度的增加。(2)癌細胞產(chǎn)生釋放具有促凝性質(zhì)的組織因子: ① 癌細胞在生長過程中產(chǎn)生優(yōu)球蛋白, 通過增加血漿蛋白濃度和加強血漿蛋白之間的橋聯(lián)作用直接增加全血或血漿粘度以及紅細胞的聚集性, 抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白, 纖維蛋白原的增加又進一步增加全血或血漿粘度。②干細胞分泌纖溶抑制物,此蛋白使纖維蛋白原的濃度升高。③肝癌細胞還釋放前列腺素E2(PGE2), 血栓素A2(TXA2)等生物活性物質(zhì), 引起血小板聚集, 血流緩慢、淤滯, 而血小板聚集又釋放TXA2、血小板聚集素等產(chǎn)物, 進一步加重血液粘滯度。④其他物質(zhì), 如肝癌細胞釋放腫瘤標志物-甲胎蛋白, 癌細胞表面某些物質(zhì)如堿性磷酸酶等脫入血液, 也會增加血漿蛋白的濃度而致血漿粘度的升高。(3)肝癌大多來源于肝硬化, 肝硬化病人紅細胞膜中膽固醇含量增高, 使紅細胞變形能力下降, 紅細胞表面負電荷減少, 電泳率下降, 血沉加快, 血液粘度升高,必然影響肝微循環(huán)的血液灌注和氧供應(yīng), 導(dǎo)致肝細胞進一步損害, 造成惡性循環(huán)。

2 CT灌注成像技術(shù)

2.1 原理: 灌注(perfusion)是血流通過毛細血管網(wǎng), 將攜帶的氧和營養(yǎng)物質(zhì), 輸送給組織細胞的重要功能。利用影像學(xué)技術(shù)進行灌注成像可測量局部組織血液灌注, 了解其血流動力學(xué)及功能變化。CT灌注成像最早于1991年由Miles等提出, 并先后對肝、胰、脾、腎等腹部實質(zhì)性臟器進行了CT灌注成像的動物實驗和臨床應(yīng)用的初步探討[10]。

CT灌注成像是指在靜脈注射對比劑的同時對選定的層面進行連續(xù)多次同層掃描, 以獲得該層面內(nèi)每一像素的時間-密度曲線, 然后根據(jù)曲線利用不同的數(shù)學(xué)模型計算出血流量、血容量、平均通過時間、肝動脈灌注指數(shù)、毛細血管通透性等參數(shù), 以此評價組織器官的灌注狀態(tài), 在顯示形態(tài)學(xué)變化的同時又能反映活體的血流動力學(xué)變化并進行定量與半定量分析。其理論基礎(chǔ)是類似于核醫(yī)學(xué)的放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積原理(central volume principle)[11-15], 注入對比劑后動脈及組織時間-密度曲線(TDC)的橫坐標為時間, 縱坐標為注藥后增加的CT值, 其變化反映的是對比劑在該器官中的濃度變化, 即碘聚集量的變化, 從而反映了組織灌注量的變化。在CT圖像上由于1mg/ml組織的CT值增加25Hu, 因此注入對比劑的量可用Hu×ml表示, 通過測定局部組織的碘聚集量, 即可獲得局部組織的血液灌注量。計算應(yīng)用的模型主要包括非去卷積模型和去卷積模型。非去卷積模型主要根據(jù)Fick原理, 認為組織中對比劑蓄積的速度等于動脈流入速度減去靜脈流出速度, 因此, 在某一時間內(nèi)組織器官中對比劑的含量等于在該短時間內(nèi)動脈流入量減去靜脈流出量。優(yōu)點是簡單便于理解, 但由于利用此模型的進一步計算, 常需進行各種與實際情況不完全相符的假設(shè), 而造成BF值偏高或偏低的情況。去卷積模型概念復(fù)雜, 根據(jù)實際情況綜合考慮了流入動脈和流出靜脈的血液進行數(shù)學(xué)計算處理, 主要反映注射對比劑后組織器官中存留對比劑隨時間的變化量, 比較真實反映了組織器官內(nèi)部血流動力學(xué)情況。此種模型計算偏差小, 但對噪聲很敏感, 已被廣泛應(yīng)用。近來,有學(xué)者提出標準化灌注值(SPV), 可以校正病人體重和心輸出量等影響因素, 獲得相應(yīng)的灌注值參數(shù), 是評估血管生成較為合適的指標[12]。

2.2 掃描方法及掃描參數(shù): 患者平臥, 先行常規(guī)CT全肝掃描, 層厚10mm或8mm, 層間距10mm或8mm, 螺距1-1.5, 掃描速度為1層/s。然后選擇靶層面, 病灶存在時以病灶為中心, 無病灶時以第一肝門為中心, 如有可能脾臟應(yīng)包括在所選層面中。在對比劑首過前、中及其后按照一定時間設(shè)計動態(tài)同層掃描。文獻報道掃描程序并不相同。Miles[10]等在注入對比劑后0、7、10、13、16、21、26、31、37.5、44s各掃描一次, 共十次。李家平[14]等先平掃一次作為基線層面, 注射完對比劑7s之后每1s掃描1次, 共30次。范光明[22]等規(guī)定掃描時間0.75s, 間隔時間2s, 共掃30次。多層螺旋CT為固定多層的連續(xù)動態(tài)掃描, 層厚5mm～10mm, 同一層面連續(xù)掃描35-40次, 管電流150mA～300mA, 管電壓120kV。為保證圖像質(zhì)量與計算的準確性, 掃描時要求患者屏氣或保持平穩(wěn)呼吸。CT灌注成像肝臟灌注參數(shù)包括: (1)肝動脈灌注量(HAP), 單位ml/min/100g,指單位時間內(nèi)流經(jīng)肝動脈組織的血容量。(2)門靜脈灌注量(PVP,單位ml/min/100g)指單位時間內(nèi)流經(jīng)門靜脈組織的血容量。(3)總肝灌注量(TLP, 單位ml/min/100g)為肝動脈灌注量與門靜脈灌注量之和, 即TLP=HAP+PVP。(4)肝動脈灌注指數(shù)(HPI), 表示肝動脈灌注量在總肝灌注量中所占的百分比, 即HPI=HAP/TLP。(5)血容量(HBV, 單位ml/min/100g）表示局部區(qū)域的血流量, 根據(jù)中心容積定律, BV=BF×MTT。(6)平均通過時間(MTT), 單位秒)為對比劑通過感興趣區(qū),(ROI)毛細血管網(wǎng)所耗費的時間。(7)表面通透性(PS,單位ml/min/100g)指對比劑由毛細血管內(nèi)皮進入細胞間隙的單向傳輸速率。

3 CT灌注成像在肝癌診斷與鑒別診斷中的應(yīng)用

CT灌注成像可反映活體內(nèi)腫瘤血管生成的微血管變化, 能對腫瘤的微血管生理情況和組織的代謝功能做出量化評價, 對腫瘤的分期、分級及腫瘤的療效監(jiān)測具有重要價值。無論原發(fā)還是繼發(fā)性肝癌都由肝動脈供血, 其HAP增加一般大于0.25mL/min/mL。HAP的增加對診斷肝臟惡性腫瘤的敏感性為82%, 特異性62%。而肝硬化的HAP也增加, 但多伴脾臟灌注的增加[14-18]。

單純性肝硬化結(jié)節(jié)為非腫瘤性病變, 在出現(xiàn)不典型增生前為門靜脈供血, 不典型增生結(jié)節(jié)與早期肝細胞肝癌常含殘留的匯管區(qū), 提示它們由動脈及門靜脈同時供血。而多數(shù)研究認為典型肝癌為肝動脈供血,且引流血管為包膜周圍的門靜脈[19-20]。肝硬化時, 雖然肝血管阻力增加, 門靜脈灌注減少, 但肝臟自身對肝血流量的內(nèi)在調(diào)節(jié)及肝血管特有的代償機能共同維持肝總血流量的相對穩(wěn)定, 當門靜脈灌注減少時可通過增加肝動脈灌注而進行緩沖, 從而使肝臟動脈灌注量增加。肝硬化時PVP, THBF下降, HPI有所增加, 提示肝動脈灌注對肝臟血流灌注的貢獻增大, 但常不能阻止肝臟總灌注量下降, 肝硬化肝臟的PVP較正常肝臟可下降50%。

Tajima等[21]比較不典型增生結(jié)節(jié)、高分化肝細胞肝癌、中低分化肝細胞肝癌病灶的血管含量比, 發(fā)現(xiàn)隨病變進展, 結(jié)節(jié)內(nèi)動脈增多, 門靜脈減少, 其中動脈變化能更早提示惡變。肝癌組織HAF、HAP明顯高于癌旁組織與正常肝組織。但是PS只與其他部位腫瘤不同, 肝癌組織、癌旁組織、正常肝組織PS值差異不明顯, 是否與肝臟雙重血供特點、CT灌注成像方法及其影響因素等有關(guān), 還需要進一步研究[14]。肝臟灌注參數(shù)BF、HAF、HAP最能評價腫瘤血流狀態(tài)與供血比例, 對腫瘤惡性程度的評價和鑒別癌組織與正常組織有重要意義。癌旁組織的灌注也發(fā)生類似癌灶的改變,而遠離癌灶的肝葉基本保持正常肝臟灌注特點, 提示常規(guī)CT顯示正常的肝組織, 尤其在腫瘤臨近部分, 實際上可能已經(jīng)受到癌細胞的浸潤, 由于尚未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)的改變而常規(guī)中未能檢出。癌旁組織、正常組織各灌注參數(shù)無明顯差異, 表明肝腫瘤區(qū)的發(fā)生肝總血流量影響不大, 整個肝臟的血供保持在相對平衡狀態(tài)。邊緣清晰的病灶其瘤周肝組織的灌注參數(shù)與遠處肝組織類似, 而邊緣模糊的病灶其瘤周肝組織的HAP和HPI明顯升高, 達到遠處肝組織的2倍以上, PVP則顯著降低, TLP無明顯變化[22-24,26]。

TDC反映組織注射對比劑后聚碘量隨時間而發(fā)生的動態(tài)變化, 是灌注計算的基礎(chǔ)。注射對比劑后組織的衰減取決于組織的血流量和血管外液量。ROI的TDC早期改變與單位組織的血流量有關(guān), 肝臟TDC動脈期上升非常緩慢, 而門靜脈期上升較快, 并達峰值,與肝臟的門靜脈供血遠多于肝動脈供血有關(guān)。動脈期從肝動脈來的對比劑被4倍的無對比劑的門靜脈血所稀釋, 因此其強化較少, 而門靜脈期對比劑不僅大量來自門靜脈, 而且還有經(jīng)肝動脈循環(huán)的對比劑, 因此強化明顯。肝細胞癌的TDC呈明顯上升段和明顯下降段, 與惡性腫瘤主要由肝動脈供血, 與肝細胞三期增強掃描的特點一致, 動脈期病灶呈明顯不均勻強化,門靜脈期可見對比劑排出。因此, 通過TDC形態(tài), 可在一定程度上判斷組織血供特點[23-24]。

圖1 正常肝臟CT灌注TDC圖一般觀察到3個階段: 基線、緩慢升段、水平段

圖2 原發(fā)性肝癌CT灌注TDC圖可以觀察到明顯上升段和明顯下降段

對比肝癌病灶與周圍肝實質(zhì)的血管分布, 發(fā)現(xiàn)隨肝癌進展, 病灶內(nèi)動脈比例增加, 但正常動脈及門靜脈的比例減少。肝癌血供豐富, 病灶中心及邊緣BF,BV, HAP, PS均較正常肝臟組織明顯升高, MTT變短, 這是因為肝癌內(nèi)部富含新生血管, 血流豐富, 流速較快, 血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)不完整, 基底膜稀疏且易于泄露[22,23,25]。病灶中心BF/BV較邊緣高, MTT更短, 說明肝細胞癌中心部位血管較邊緣豐富; 其中心HAP較邊緣高, 是由于較大的肝細胞癌中心主要由肝動脈供血, 不參與生長, 而瘤體邊緣是生長活躍部位, 需要高度營養(yǎng), 往往由肝動脈及門靜脈雙重供血所致。原發(fā)性肝癌大多由肝動脈供血, 其HAP增加可大于0.25ml/min, 而良性腫瘤HAP正常。在肝臟良惡性腫瘤鑒別方面HAP的敏感性為79%～91%, 特異性為58%～71%[17]。因此HAP在肝臟良惡性腫瘤鑒別方面具有重要價值,再結(jié)合CT灌注成像的其他指標, 能對肝硬化和早期肝癌作出鑒別, 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

4 CT灌注成像的不足與展望

CT灌注成像的參數(shù)和圖像質(zhì)量受掃描條件、對比劑量、注射速度、原始圖像重建、算法、運動偽影、部分容積效應(yīng)、患者心輸出量等多種因素影響。進行圖像分析時,由于選取ROI的人為差異, 會造成分析曲線及灌注參數(shù)數(shù)值的變化, 給定量分析帶來困難。單層面掃描時不利于顯示器官或病變的全貌, 易漏診, 掃描局部接受的放射性劑量較高。病人移動或呼吸運動時易產(chǎn)生偽影, 導(dǎo)致測量結(jié)果不準確[14,16,26]。隨著CT灌注成像軟件的開發(fā)、對比劑的改進, CT灌注成像技術(shù)必將越來越成熟, 有可能在肝臟腫瘤形態(tài)學(xué)變化之前進行診斷, 較為客觀評價各種治療手段對腫瘤血流動力學(xué)的影響。

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