付記亞, 徐小英, 王 文, 黃青春, 王立新

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對(duì)稱合成四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院, 北京 100039)

Henry反應(yīng)是Louis Henry[1，2]于1895年最早發(fā)現(xiàn)并命名的，是一類形成C-C鍵非常重要的有機(jī)反應(yīng)。它是基于羰基和含有α-活潑氫的硝基烷烴類化合物之間的碳碳鍵形成反應(yīng)，該反應(yīng)可以得到β-硝基醇的雙官能團(tuán)化合物。β-硝基醇可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為β-氨基醇、硝基烯烴、硝基羰基化合物。因而Henry反應(yīng)被廣泛地應(yīng)用于各類醫(yī)藥中間體和天然產(chǎn)物的合成中[3]。不對(duì)稱催化的Henry反應(yīng)，可以很方便地得到手性硝基醇、氨基醇、羥基酸等。近年來，不對(duì)稱Henry反應(yīng)的研究引起了國內(nèi)外化學(xué)工作者廣泛的興趣,發(fā)展了各類手性催化劑，主要有金屬催化劑與有機(jī)小分子催化劑。金屬催化劑毒性大，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。而與過渡金屬類催化劑相比，有機(jī)小分子催化劑有許多優(yōu)點(diǎn)：毒性小，易從產(chǎn)物中分離，后處理簡單等。有些有機(jī)小分子催化劑還可以重復(fù)使用。用于催化不對(duì)稱Henry反應(yīng)的有機(jī)小分子催化劑主要有金雞納堿衍生物、手性(硫)脲、二級(jí)胺、金雞納堿-硫脲雙功能催化劑、胍-硫脲雙功能催化劑等。

本文就近年來有機(jī)小分子催化不對(duì)稱Henry反應(yīng)的研究進(jìn)展、手性有機(jī)小分子催化劑的結(jié)構(gòu)與催化效能和立體選擇性之間的關(guān)系作簡要評(píng)述。

1 硫脲類催化劑

史敏等[4]報(bào)道了硫脲催化的硝基甲烷與醛的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 1)。通過對(duì)脲和硫脲類催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)硫脲類催化劑比脲類催化劑的催化效果好，因?yàn)榱螂迮c底物形成的氫鍵比脲與底物形成的氫鍵強(qiáng)；手性骨架對(duì)對(duì)映選擇性的影響不明顯;以i-Pr2EtN為堿，THF為溶劑，1(Chart 1)的催化效果最好。對(duì)底物進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)當(dāng)芳環(huán)上有不同取代基時(shí)都能取得不錯(cuò)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性，并且缺電子的芳香醛的反應(yīng)速率比富電子芳香醛的反應(yīng)速率快。

1

Chart1

Scheme1

Scheme 2

Scheme 3

2 金雞納堿衍生物催化劑

文獻(xiàn)[5]報(bào)道了金雞納堿類衍生物催化的α-酮酯與硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 2)。對(duì)催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)2的催化效果最好;底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不僅烯基的α-酮酯，而且其他烷基的α-酮酯及芳基的α-酮酯都能取得很高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。

Bandini[6]報(bào)道了不對(duì)稱催化的三氟甲基酮與硝基甲烷的Henry反應(yīng)(Scheme 3)。在沒有催化劑的條件下三氟甲基酮就易于和親核試劑反應(yīng)，由于其羰基兩邊取代基的空間位阻差異不大，很難實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱催化反應(yīng)。金雞納堿衍生物3為催化劑時(shí)，不僅烷基酮，其他的芳香基酮也能取得很高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。

3 二級(jí)胺酰胺類催化劑

馮小明等[7]報(bào)道α-酮膦酸酯和硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 4)。作者對(duì)一系列二級(jí)胺酰胺類催化劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)4有較好的催化活性，與之前的研究不同，以2,4-二硝基苯酚為添加劑時(shí),產(chǎn)物的ee值可以高達(dá)96%。

Scheme 4

4 金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑

Johnston[8]報(bào)道了手性二胺催化的缺電子的N-Boc亞胺的不對(duì)稱Henry反應(yīng)。Hiemstra等[9]在此基礎(chǔ)上結(jié)合硫脲與金雞納堿，設(shè)計(jì)了新型的金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑5,用于催化芳香醛與硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 5)，反應(yīng)取得很好的收率及對(duì)映選擇性。作者認(rèn)為催化劑中金雞納堿起堿的作用，活化硝基甲烷，硫脲與羰基形成氫鍵，活化芳香醛，該催化劑為雙活化的雙功能催化劑。作者對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)該類催化劑的使用范圍廣，不論芳環(huán)上有給電子取代還是吸電子取代都有很好的催化效果。

5 in transition state

P Hammar[2]對(duì)金雞納堿-硫脲類催化的不對(duì)稱Henry反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，通過理論計(jì)算作者對(duì)可能的兩種反應(yīng)途徑進(jìn)行了研究(Scheme 6)。這類催化劑的催化途徑有兩種，途徑A：金雞納堿活化硝基甲烷，硫脲活化芳基甲醛，從而形成中間體M1；途徑B：金雞納堿活化芳基甲醛，硫脲活化硝基甲烷，形成中間體M2。在反應(yīng)過程中用GC未檢測出M2，因此其催化機(jī)理是途徑A。

Scheme 6

5 胍-硫脲類雙功能催化劑

Chinchilla等[11]報(bào)道手性胍6(Chart 2)催化硝基甲烷與醛的不對(duì)稱Henry反應(yīng)，只得到了中等的對(duì)映選擇性(≤54%ee)。

Chart2

馬大為等[12]合成了一系列手性胍，發(fā)現(xiàn)7催化的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 7)效果較好，得到了很高的非對(duì)映選擇性。

Murphy等[13]報(bào)道了C2對(duì)稱性的環(huán)狀胍化合物8催化硝基甲烷與異戊醛的不對(duì)稱Henry反應(yīng)(Scheme 8)，只得到了中等的收率及低的對(duì)映選擇性。

Nagasawa等[14]報(bào)道了胍-硫脲類雙功能催化劑催化脂肪醛與硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)[Scheme 9(a)]，在含水的溶劑中獲得了較好的ee值。作者通過對(duì)催化劑的篩選發(fā)現(xiàn)9有較好的催化活性，在混合溶劑[V(甲苯) ∶V(水)=1 ∶1]中，添加KI和KOH(50 mo1%)，催化環(huán)己醛與硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)時(shí)ee值達(dá)74%。對(duì)底物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)9對(duì)α-位有支鏈的醛有較好的催化效果，ee值高達(dá)88%。醛與硝基甲烷反應(yīng)時(shí)主要得到(R)-構(gòu)型的產(chǎn)物，主要是由于位阻的作用使得硝基甲烷從Si面進(jìn)攻[Scheme 9(b)]。

Yield 85%～95%, 32%～91%deScheme 7

Scheme 8

9

該課題組[15]用9催化了一系列脂肪醛與硝基乙烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)[Scheme 9(c)]。作者對(duì)催化劑底物的適用性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)脂肪醛不論是支鏈的還是直鏈的都有很高的非對(duì)映選擇性和高的對(duì)映選擇性(>84%ee)。反應(yīng)形成兩個(gè)手性中心，空間位阻作用對(duì)過渡態(tài)的優(yōu)勢構(gòu)象起了重要作用，主要得到(S)-構(gòu)型的產(chǎn)物。

Nagasawa課題組[16]用9催化了環(huán)己基甲醛和硝基甲烷的不對(duì)稱Henry反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)9的用量對(duì)催化效果影響不大，溶劑中水的比例明顯影響對(duì)映選擇性。當(dāng)V(甲苯) ∶V(水)=1 ∶5, KOH為10 mol%時(shí)有較好的催化效果。通過研究發(fā)現(xiàn)添加劑對(duì)催化效果有很大影響，因?yàn)殛庪x子與胍形成離子對(duì)，當(dāng)陰離子較軟時(shí)有利于催化劑發(fā)揮作用，添加KI可提高9的催化效果。

6 結(jié)束語

有機(jī)小分子催化劑(金雞納堿衍生物、硫脲、二級(jí)胺的酰胺、金雞納堿-硫脲類雙功能催化劑和胍-硫脲類催化劑等)用于催化不對(duì)稱Henry反應(yīng)，為不對(duì)稱催化反應(yīng)開辟了新的領(lǐng)域——由有機(jī)金屬催化過渡到模擬酶的小分子催化。開發(fā)高效、廉價(jià)易得的小分子催化劑應(yīng)是下一步研究的一個(gè)重點(diǎn)。金雞納，硫脲都是雙功能催化劑，可同時(shí)活化親核試劑和親電試劑，可期望獲得更高效的催化劑。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出更加高效的催化劑是有機(jī)化學(xué)家們研究的重點(diǎn)。

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