錢桂生

肺癌是臨床上常見惡性腫瘤,肺癌在全球總體發(fā)病率及病死率位居各類癌癥之首。從 20世紀 30年代開始,男性肺癌發(fā)病率開始迅速上升,到 20世紀中葉已成為男性最主要的腫瘤死因;而女性肺癌發(fā)病率從20世紀 60年代開始也呈上升趨勢,現(xiàn)也成為女性最主要的腫瘤死因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu)(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)報道,我國 2002年世界人口調(diào)整肺癌男性發(fā)病率為 42．4/10萬,病死率為 33．21/10萬。女性調(diào)整發(fā)病率為 19．0/10萬,病死率為 13．45/10萬[1]。肺癌的病理學(xué)類型也發(fā)生了明顯變化,表現(xiàn)為從上世紀 70年代開始,肺腺癌的發(fā)病率明顯上升。上述現(xiàn)象已引起國內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床廣大學(xué)者的高度重視,針對此現(xiàn)象,尋找其原因,采取相應(yīng)的對策,也已成為廣大學(xué)者共同關(guān)心的問題。

一、肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況

肺鱗癌、肺腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌幾種類型占肺癌總數(shù)的 90%,國外資料顯示,20世紀上葉,吸煙所致的肺癌當(dāng)中,肺鱗癌占主導(dǎo)地位,小細胞未分化癌其次。然而從上世紀 70年代開始,肺腺癌的發(fā)病率迅速增加,目前已取代肺鱗癌成為最常見的肺癌病理類型。2004年世界衛(wèi)生組織公布了新的肺癌組織學(xué)分類,其中最主要的4種類型肺癌的發(fā)生率依次為:肺腺癌 31．5%、肺鱗癌 29．4%、小細胞肺癌 17．8%、大細胞肺癌 9．2%[2]。其中肺腺癌的發(fā)生率在上升,而肺鱗癌的發(fā)生率在下降。國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn),近 30年我國肺腺癌所占的比例有增大的趨向。美國肺癌組織病學(xué)類型及流行病學(xué)的特點,見圖1[3]。

圖1 美國肺癌組織病學(xué)類型流行病學(xué)的特點F igure 1 The characteristic of patho log ical types of lung cancer

1975年至 2003年日本大阪市肺癌登記處的數(shù)據(jù)顯示:肺癌發(fā)病率明顯升高,尤其是肺腺癌,無論性別,及其年齡校正發(fā)病率均持續(xù)上升,而在 1990年左右,肺鱗癌、小細胞肺癌發(fā)病率開始下降,見表1、表2[4]。

表1 每年肺癌不同病理類型的發(fā)病率Table 1 T rends in the number of lung cancer incidence per year according to histological type

表2 肺癌每十萬人不同病理類型的發(fā)病率Table 2 T rends in age-adjusted lung cancer incidence rates pre 100 000 person-years according to histological type

我國沈陽地區(qū) 20世紀 80年代和 90年代肺癌病理類型比較,見表3[5]。

表3 沈陽地區(qū) 20世紀 80年代和 90年代肺癌病理類型比較Table 3 The comparison ofpathdogical types of lung cancer in 1980s and 1990s in Shenyang province

二、肺癌病理類型變化的可能原因

盡管有學(xué)者對肺癌病理類型的變化進行了廣泛而深入的探討,然而具體原因仍不清楚。現(xiàn)在認為,導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要因素可能有:

1．吸煙是肺癌的最主要危險因素

有資料顯示[6],同未吸香煙者相比,吸煙者患肺癌的危險性要高約 20倍。1995年至 1999年,美國每年死于吸煙相關(guān)性肺癌人數(shù)為 122 800人。Poto采用另外一種吸煙危險分析,統(tǒng)計了主要發(fā)達國家死于吸煙相關(guān)性肺癌的人數(shù)為 457 371人,其中美國為 124 000人。需要特別指出的是,據(jù)估計,到本世紀上半葉,中國死于吸煙相關(guān)性肺癌人數(shù)將達到 1 800萬人[7,8]。被動吸煙可能也是肺癌的危險因素之一。

我國資料顯示[9],吸煙與我國多種腫瘤及多種疾病死亡有密切關(guān)系,其中對肺的危險最大。肺癌死亡與吸煙直接相關(guān),被動吸煙顯著增加了婦女發(fā)生肺癌的危險。隨著被動吸煙指數(shù)和被動吸煙年限的增加,肺癌的發(fā)病率顯著增加。

2．過濾嘴香煙的廣泛使用

有學(xué)者認為[10],肺癌病理類型的變化可能同香煙的性質(zhì)和吸入致癌物的劑量發(fā)生變化有關(guān)。由于香煙制作工藝的改變,過濾嘴得到廣泛使用,因此煙霧能夠更多地到達外周氣道和肺泡;助燃劑的使用,雖然降低了多環(huán)芳烴的濃度,但卻增加了一氧化氮的生成,從而促進了亞硝胺類物質(zhì)的形成。實驗研究證實,亞硝胺-4-(甲基化亞硝基胺類)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮能夠引起肺腺癌。

日本M arugame等通過對 356例經(jīng)組織學(xué)確診的肺癌患者和 162例能夠提供完整吸煙經(jīng)歷的吸煙者的對照研究顯示[11]:在小于 54歲的男性中,完全吸過濾嘴香煙者,患肺腺癌的風(fēng)險增加,而肺鱗癌的風(fēng)險下降,提示近期在年輕吸煙中由肺鱗癌向肺腺癌的轉(zhuǎn)變可能與香煙種類的改變有關(guān);然而對于大于 65歲的吸煙者,肺癌組織學(xué)類型不同與吸煙類型無關(guān),提示在日本人群中肺腺癌發(fā)病率增加還與其他因素有關(guān)。

Hatcher等提供的一組資料顯示[12],在加拿大艾伯塔省無論男性或女性,肺腺癌發(fā)病率均增加,而男性肺鱗癌和小細胞肺癌發(fā)病率下降,女性有增加趨勢,上述病理類型變化均與吸煙習(xí)慣的變化有關(guān)。

Stel lman等[10]對 1977年至 1995年間 2 292例肺癌患者和 1 343例正在吸煙者進行研究,評估了終身吸過濾嘴香煙和終身吸無過濾嘴香煙者患肺鱗癌和肺腺癌的風(fēng)險,結(jié)果顯示:過濾嘴香煙不能減少肺癌發(fā)病率,其原因可能是吸煙者較深入、經(jīng)常吸入香煙,增加了肺組織的致癌物亞硝胺。

導(dǎo)致終身吸過濾嘴香煙者患肺腺癌的風(fēng)險居高不下的可能原因有:①Stellman SD等的研究顯示[10]:過濾嘴香煙使得尼古丁的吸入量減少了 60%,吸煙者不得不吸入更多的煙霧來滿足對尼古丁的需求,使得吸該香煙的人出現(xiàn)一種補償現(xiàn)象的行為。這種現(xiàn)象常出現(xiàn)在尼古丁含量明顯減少和中等減少(≤1．2 mg尼古丁)的香煙。這些吸煙者吸煙頻率更頻繁,吸煙體積更大,煙霧吸入肺更深,以達到所渴望的尼古丁起作用的生理反應(yīng)。Stel lman推測這種吸煙行為改變了生理條件導(dǎo)致顆粒物質(zhì)在肺內(nèi)沉積式樣發(fā)生變化。用過濾嘴吸入的煙霧顆粒更小,一般來說其最大直徑為0．20μ m,而經(jīng)無過濾嘴香煙吸入的煙霧顆粒最大直徑為 0．25μ m。據(jù)調(diào)查,長時間吸入高尼古丁含量、無過濾嘴的香煙,煙霧顆粒沉積在氣道上端。然而,深吸香煙,煙霧顆粒沉積會發(fā)生改變,近 50%落在肺泡區(qū)。這種不同直徑的煙霧顆粒沉積模式大致與沿氣道鱗癌 /腺癌發(fā)生率相符。此外,學(xué)者們注意到,肺腺癌發(fā)生部位的分布與呼吸道表面腺細胞的分布相平行。Blizzard L等的研究顯示:1930年后出生的澳大利亞女性傾向于深吸香煙,結(jié)果彌補了過濾嘴對有害物質(zhì)的減少。深吸香煙使得常發(fā)肺腺癌的 2、3級支氣管和肺泡區(qū)暴露在煙霧的懸浮顆粒中。Doll和H ill觀察到外周肺癌患者較中心肺癌患者更用力吸入煙霧。男性更少用力吸煙來彌補過濾嘴,不管是簡單香煙還是過濾嘴香煙,甚至是澳大利亞常見的制卷煙。該吸煙習(xí)慣使得女性患肺腺癌比率居高不下,而男性患肺腺癌比率下降。②過濾嘴香煙雖然降低了煙霧中多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbon,PAH)的濃度,但增加了具有對器官特殊性和致癌特殊性的亞硝胺類物質(zhì)(tobauo specific nitrosam ines,TSNAs)的濃度。Stel lman SD等的研究顯示[10]:在過去的 20年中,香煙煙霧中TS NAs增加和 PAH濃度的降低,符合肺癌組織學(xué)類型的改變。對小鼠和倉鼠的模型研究表明,TSNAs代謝產(chǎn)物亞硝胺-4-(甲基化亞硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(nitrosam ine,NNK)能夠引起肺腺癌,它是誘導(dǎo)腺瘤和肺腺癌產(chǎn)生的獨立因素。而在小鼠和倉鼠氣道內(nèi)滴入 PAH的代謝產(chǎn)物 BaP和其他 PAH致癌物質(zhì),主要誘導(dǎo)肺鱗癌。研究揭示,肺鱗癌患者吸入香煙燃燒產(chǎn)物具有高濃度的PAH懸浮微粒。因此,人群中肺鱗癌比例向肺腺癌比例的轉(zhuǎn)變,與香煙煙霧中致癌成分濃度的改變相符。

三、非吸煙肺腺癌患者組織學(xué)亞型的成因

幾種病原學(xué)的風(fēng)險有助于非吸煙肺癌的發(fā)生。包括暴露在氡、烹調(diào)煙塵、石棉、重金屬、被動吸煙、人乳頭瘤病毒感染和遺傳基因的易感性[13]。

1．被動吸煙(environ m ental tobauo smoke,ETS)

1992年,美國環(huán)境保護署公布對 ETS的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果:ETS增加了肺癌發(fā)生風(fēng)險,導(dǎo)致美國每年 3 000肺癌患者的死亡。

美國國立癌癥研究所第 10期煙草控制專題論文回顧 1991年至 1997年在美國、歐洲和亞洲的研究,得出結(jié)論:ETS暴露導(dǎo)致超過 20%的風(fēng)險發(fā)展成非吸煙肺癌。

2004年,國際癌癥研究署評估 ETS暴露人群較未 ETS人群發(fā)生肺癌風(fēng)險,男性增加 35%女性增加25%,19個獨立Meta分析完全不吸煙女性,結(jié)果顯示ETS增加 20%風(fēng)險發(fā)展成肺癌。

2．暴露在烹調(diào)煙霧中

中國女性大都不吸煙,但常和烹飪方式(油炸和煎炒)、缺乏油煙抽吸和每年長時間的烹飪與患肺癌有關(guān)。672例患者對照研究顯示,菜籽油煙霧與增加肺癌風(fēng)險有關(guān),每周煎炸超過 30盤菜與高風(fēng)險有關(guān)(相對風(fēng)險,2．6,95%可信區(qū)間,1．3～5．0)。細胞系實驗也發(fā)現(xiàn),細胞暴露在加熱的油菜籽和大豆油中也可能產(chǎn)生誘導(dǎo)突變。然而,煤和其他燃料煙霧與肺癌高風(fēng)險相關(guān)性的報道相互矛盾。

烹飪的煙霧,尤其是油煎產(chǎn)生的,被證明有致癌性。從這些煙霧導(dǎo)致的室內(nèi)污染可能增加肺癌的風(fēng)險。一些簡單的措施,如徹底的通風(fēng)排煙、減少和避免一些烹飪方式以減少室內(nèi)污染,也許能在仍使用老式方法烹飪和通風(fēng)欠佳的人群中防止肺癌的發(fā)生。

3．遺傳基因的易感性

257例非吸煙肺癌的回顧性研究發(fā)現(xiàn),對于非吸煙但家族史有肺癌病史的人群,其發(fā)生肺癌的風(fēng)險在40～59歲間明顯高于(OR,7．2;95%CI,1．3～ 39．7)整體研究人群 (OR,1．4;95%CI,0．8～ 2．5)。

現(xiàn)有的研究證據(jù)顯示,家族肺癌的病史與增加吸煙或不吸煙肺癌發(fā)生率有關(guān)聯(lián)。常染色體的共顯性基因模式似乎是最適合解釋肺癌在家族群集發(fā)生的現(xiàn)象。對 52個家族中有 3個成員患肺癌和喉癌的情況進行分析,調(diào)查鑒定出一個在染色體 6q23-25的主要可疑位點。這個在染色體 6特殊的區(qū)域包括超過 100個基因,其中一些是潛在致癌的癌易感基因?？梢韵胂?暴露在煙草中可能導(dǎo)致異常肺癌發(fā)生的高風(fēng)險。

4．職業(yè)環(huán)境暴露

氡的暴露:氡是鈾降解產(chǎn)物,與鈾礦產(chǎn)工作中肺癌發(fā)生有關(guān)。石棉:職業(yè)石棉暴露是肺癌相關(guān)的致癌因素,其風(fēng)險依賴于纖維類型和濃度。在荷蘭,一組石棉職業(yè)暴露人群的調(diào)查報告顯示,在控制年齡、吸煙和維生素攝入等因素后,石棉暴露的肺癌發(fā)生相對風(fēng)險增加3．5倍。其他環(huán)境因素:暴露在重金屬和砷、鎘、鎳、金屬粉塵、PAH和氯乙烯等化學(xué)致癌物質(zhì)中,也將促進肺癌的發(fā)生。

5．激素因素

由于非吸煙肺癌患者(lung cancer in never smokers,LC INS)女性比例高,因此激素因素也在調(diào)查范圍內(nèi)。雌激素受體(estrogen receptor,ER)分ERα和ERβ。通過逆轉(zhuǎn)錄酶 PCR的方法檢測肺癌組織ERα的表達發(fā)現(xiàn),女性表達增高的頻率高于男性(85%vs15%),但 ERβ表達無性別差異。盡管如此,迄今無明顯證據(jù)顯示雌激素與非吸煙肺癌發(fā)生有關(guān)。

6．致腫瘤病毒

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)與子宮、皮膚、食道和上氣道肺鱗癌的發(fā)生有關(guān)。這提醒我們是否HPV在肺癌發(fā)生中起作用。中國臺灣的一個調(diào)查發(fā)現(xiàn),在 141例肺癌樣本中,有 77例(54．6%)HPV 16/18 DNA檢測陽性。在 LC INS中,HPV檢出率遠遠高于吸煙肺癌患者(P=0．000005)。且文獻回顧分析發(fā)現(xiàn),亞洲種族肺癌患者的HPV DNA檢測陽性高,分別為肺癌組織的 9%～42%。

7．LC INS的分子變化和發(fā)病機制

有研究顯示,一些分子的改變僅發(fā)生在LC INS中。包括染色體異常、激活致癌基因、抑制抑癌基因和有關(guān) DNA修復(fù)基因突變。①染色體畸變:在一些小樣本調(diào)查中,染色體 DNA 16p畸變見于 32例非吸煙肺癌樣本中〔19例(59%)〕,而吸煙肺癌中只有 1/10。吸煙導(dǎo)致肺癌的染色體畸變也可見于非吸煙肺癌,這種共同的畸變表明,兩者是分開的但也有重疊的致癌途徑;②p53突變:抑癌基因 p53,定位在染色體 17p13,研究顯示 70%小細胞肺癌和 50%非小細胞肺癌發(fā)生 p53突變。其 G∶C向T∶A突變發(fā)生率吸煙肺癌患者遠遠高于非吸煙肺癌患者。有證據(jù)顯示,LC INS的 p53突變不同于吸煙患者,在女性非吸煙肺腺癌患者中 p53突變主要是發(fā)生基因移位(83%);③表皮生長因子受體(epide rmal growth factor receptor,EGFR)的突變:與吸煙肺癌患者比較,EGFR的突變更多見于非吸煙肺癌患者中(見表4),具體原因尚不清楚;④K-ras基因突變:僅見于吸煙肺癌患者,EGFR的突變和 K-ras突變似乎互相排斥;⑤DNA甲基化:啟動子區(qū) CpG島中胞嘧啶的甲基化導(dǎo)致基因沉默。一些研究結(jié)果顯示,LCI NS高發(fā)生錯配修補基因 h MLH1和 h MS H 2的蛋白表達丟失,啟動子超甲基化是導(dǎo)致 h MLH1、h MS H2蛋白表達丟失的主要原因。

表4 肺癌吸煙者與非吸煙者 EGFR突變的分布[14-23]Table 4 D istribution ofEGFR mutations in never smokers and smokersw ith lung cancer[14-23]

LCINS特有的基因標志,見表5。

表5 LCI NS特有的基因標志Table 5 M olecular characteristics of LCI NS and tobacco-rerated lung cancer patients

8．非吸煙的肺腺癌患者可能有特定的基因突變

Job B等[24]利用高通量基因芯片進行基因組雜交,比較分析了 60例肺腺癌未吸煙患者。結(jié)果顯示含有新的癌基因畸變。在染色體 16p區(qū)的致癌基因 FUS是目標基因,頻繁出現(xiàn)在未吸煙肺腺癌患者中。此外,該類患者涉及多基因致癌途徑,包括MYC基因的獲得,在染色體 7p和 7q區(qū)RB1和WRN基因的丟失或獲得。

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