牛立志 何麗華 穆 峰 李海波 周 亮吳炳輝 胡 勇 左建生 徐克成

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤,5年生存率男性低于 14%,女性低于 18%[1]。在我國,肺癌也是發(fā)病率和病死率最高的癌癥之一[3]。常規(guī)手術(shù)創(chuàng)傷較大,術(shù)后恢復(fù)困難,放、化療在中晚期肺癌治療中效果亦不太理想,且不良反應(yīng)明顯。為探求安全有效的治療方法,本文回顧總結(jié)了 816例 CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍治療的不可切除性肺癌及拒絕常規(guī)治療的部分早、中期肺癌患者,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對象與方法

一、觀察對象

2001年 1月至 2008年 12月,816例肺癌患者于廣州復(fù)大醫(yī)院共接受 1 139次 CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍治療,其中男性 568例,女性 248例,平均年齡 64±1．2歲。原發(fā)性肺癌 685例,包括小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)51例,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)634例。非小細(xì)胞癌中,鱗癌 310例,腺癌 265例,未分化癌 40例,肺泡細(xì)胞癌 19例。Ⅰ期患者 46例,Ⅱ期 137例,Ⅲ期 296例,Ⅳ期 206例。轉(zhuǎn)移性肺癌 131例,原發(fā)病分別為乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、骨和肉瘤等。

二、主要儀器

冷凍治療采用 Cryocare Surgical Syste m(CRYO-20型)冷凍外科系統(tǒng)及美國 Endocare CRYO-24 1．7-2 cm氬氦刀,引導(dǎo)采用德國西門子 Som atom Emotion Duo雙排螺旋 CT。

三、觀察方法

1．治療方法

根據(jù)CT掃描定位設(shè)計(jì)進(jìn)針途徑,并將患者擺于合適體位。采用 1%利多卡因局部浸潤麻醉,或結(jié)合基礎(chǔ)麻醉,以咪唑安定 0．01mg/kg、異丙酚 20 mL/h、枸櫞酸芬太尼 3～5 μg/kg靜脈全麻。依據(jù)腫瘤的大小、形狀及位置,一次冷凍采用 1～8根探針,每根探針相距約 1 cm:對于直徑在 2 c m以下的腫瘤用 1～2根探針;2～4 cm的腫瘤用 2～4根探針;5c m以上的腫瘤用 5～8根探針。CT掃描監(jiān)測探針尖端到達(dá)距腫瘤遠(yuǎn)端邊緣 0．5cm處后開始冷凍,冰球范圍到達(dá)腫瘤邊緣即停止冷凍。冷凍采用三個冷凍-復(fù)溫循環(huán),前兩個循環(huán)冷凍溫度-140±5℃,持續(xù) 5m in,復(fù)溫至 25±5℃,持續(xù) 5 m in,而后再次快速降溫至-140±5℃,持續(xù) 10 m in后復(fù)溫。冷凍過程注意血象及心肺功能變化。

2．觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

(1)CT影像評價:①冰球覆蓋率:術(shù)中冰球覆蓋范圍大于瘤體 70%以上視為有效冷凍[3],總有效率%=(冷凍覆蓋范圍≥瘤體 70%以上瘤灶數(shù))/(總冷凍瘤灶數(shù))×100%;②CT值:對比同一病灶在冷凍前后 CT值的改變,以 CT值下降≥30～50Hu作為瘤細(xì)胞滅活的參考指標(biāo)[4],瘤細(xì)胞有效滅活率=(CT值下降≥30 Hu以上瘤灶數(shù))/(總冷凍瘤灶數(shù))×100%;③對腫瘤臨床療效的評價采用實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[5],完全緩解(complete re m ission,CR),冷凍病灶完全消失,至少維持 4周以上;部分緩解(partial rem ission,PR),冷凍病灶的 2個最大相互垂直的直徑乘積縮小50%以上,至少維持 4周以上;穩(wěn)定(NC),冷凍病灶的 2個最大相互垂直的直徑乘積縮小不足 50%,或增大＜25%,無新病灶出現(xiàn),至少維持 4周以上;進(jìn)展(PD),冷凍病灶的兩個最大相互垂直的直徑增大＞25%,或出現(xiàn)新病灶。有效率(%)=(CR+PR+NC)/(病灶總數(shù))×100%。

(2)PET/CT影像評價 對比 148例接受冷凍前后 PET/CT檢查的患者冷凍后 PET/CT的變化情況。(3)生存期分析 當(dāng)患者死亡、接受其他方式治療或失訪則視其為終點(diǎn)事件,將該患者從接受冷凍治療開始至終點(diǎn)的時間段作為其生存期,該數(shù)據(jù)類型設(shè)定為刪失數(shù)據(jù)。

(4)生活質(zhì)量評價 以數(shù)字分級法評價 202例周圍性肺癌伴胸壁浸潤患者冷凍前后疼痛程度,疼痛控制評價標(biāo)準(zhǔn):數(shù)字評估法的疼痛強(qiáng)度＜3或達(dá)到 0,24 h疼痛危象次數(shù)＜3。采用Karnofsky Perfo rmance Status(KPS)評分方式評價冷凍前后患者生活質(zhì)量。

(5)并發(fā)癥分析 于冷凍過程中及冷凍術(shù)后持續(xù)一周內(nèi)密切觀察患者生命體征、血象,必要時行心肺功能監(jiān)測。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用 t檢驗(yàn),生存率及中位生存期應(yīng)用 L ife Tables計(jì)算。

結(jié) 果

一、CT影像評價

所有瘤灶冰球覆蓋率均達(dá) 70%以上,冷凍有效率達(dá) 100%(表1)。冷凍前后 CT影像對照顯示,所有冷凍區(qū)瘤細(xì)胞有效滅活率達(dá) 100% (圖1)。腫瘤最大直徑由冷凍前的 4．7±0．3 cm縮小至冷凍后的 3．5±0．4 cm(P＜0．05),好轉(zhuǎn)率為 81．9%,有效率為 100%。冰球覆蓋率與腫瘤變化的關(guān)系,見表1。

圖1 冷凍前、冷凍中及冷凍后腫瘤的 CT影像F igure 1 CT image of tumor befre in and after freezing

二、PET/CT影像評價

所有瘤灶冷凍區(qū)活性均于冷凍后轉(zhuǎn)為陰性(圖2)。

圖2 冷凍前后腫瘤 PET/CT影像對照Figure 2 Comparison of PET/CT imgae of tumor before and after freezing

三、生存期分析

399/816例肺癌患者獲得 2年以上隨訪,1年總生存率為 70%,2年總生存率為 54%,中位生存期 24．0個月。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期和轉(zhuǎn)移性肺癌患者的 1年生存率分別為 100%,93%,84%,57%和49%,2年生存率分別為 100．0%,81%,71%,48%和 38%CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍治療不同分期肺癌生存率比較,見表2。晚期肺癌患者(Ⅲb期、Ⅳ期和轉(zhuǎn)移性肺癌患者)1年生存率為 62%,2年生存率為 44%,中位生存期為 19．1個月。

表1 冰球覆蓋率與腫瘤變化的關(guān)系Table 1 The relationship between hockey coverage and tumor changes

表2 CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍治療不同分期肺癌生存率比較Table 2 The survival rate of lung cancer in the different stages through CT guided percutaneous cryotherapy

四、生活質(zhì)量評價

202例患者為周圍性肺癌伴胸壁浸潤,冷凍前疼痛明顯,冷凍治療后 40例患者(19．8%)自感疼痛完全消失,124例(61．4%)疼痛減輕,總疼痛控制率為 71．2%。816例肺癌患者冷凍后KPS評分較冷凍前顯著提高(P＜ 0．01)。冷凍前后 KPS評分比較,見表3。

五、并發(fā)癥分析

CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍肺癌主要引起心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥。除 4例分別死于肺部感染(2例)、支氣管胸膜瘺(1例)及血?dú)庑?1例)以外,其他患者并發(fā)癥程度均較輕,對癥處理后均恢復(fù)良好。CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍肺癌并發(fā)癥,見表4。

表3 冷凍前后KPS評分比較Table 3 The co mparison ofKPS scores before and after freezing

討 論

由于肺癌早期癥狀不明顯或與其他疾病類似,大部分患者獲得明確診斷時疾病都已進(jìn)展到較晚階段。Free等[6]對英國醫(yī)院 1998～2001年間對做出的肺癌診斷進(jìn)行的研究顯示,近 2/3的患者確診時疾病已進(jìn)展到Ⅲ期、Ⅳ期。在我國,由于種種原因,近 80%的肺癌患者發(fā)現(xiàn)時即已處于晚期,整體情況也較嚴(yán)重。大部分局部晚期(Ⅲb期)和晚期(Ⅳ期)肺癌已經(jīng)喪失手術(shù)和放療時機(jī),且通過手術(shù)切除治療晚期肺癌適應(yīng)證要求嚴(yán)格并且效果不佳,一旦切除后再次復(fù)發(fā)將很難進(jìn)行手術(shù)治療[7,8]。傳統(tǒng)的治療依賴與對原發(fā)性疾病的系統(tǒng)治療,多數(shù)患者都選擇放化療、免疫治療及綜合治療法。然而,此類患者多數(shù)均經(jīng)過大劑量的放化療,其轉(zhuǎn)移灶對于這些治療非但不敏感,反而由于治療的不良反應(yīng)使患者的生存質(zhì)量下降,預(yù)后更差。目前通過常規(guī)的放化療方法中位生存期僅 4．9～5．2個月[9-11],1年生存率＜30%[13],中晚期 NSCLC應(yīng)用二線藥化療癥狀緩解時間僅為 2～7個月[12]。

肺腫瘤靶向治療是一種新的治療手段,它更適合晚期肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌的治療。有關(guān)氬氦刀治療惡性肺腫瘤是近幾年來開展的新技術(shù),冷凍可使腫瘤迅速消融,起到類似或接近手術(shù)效果的作用[13],其結(jié)果已有報(bào)道[13,14],但對于如何提高冷凍消融質(zhì)量,減少并發(fā)癥,進(jìn)一步提高生活質(zhì)量及生存期,仍值得探討。

本研究中,我們采用 CT引導(dǎo)靶向定位,并實(shí)時監(jiān)測進(jìn)針的角度和深度及冰球的覆蓋率,使冷凍更直接、準(zhǔn)確、損傷小,做到“適形冷凍”[13]。其次,根據(jù)腫瘤的大小(直徑＞5 c m)、形狀及患者的身體狀況,可分 2～3次進(jìn)行冷凍。再次冷凍實(shí)行三個循環(huán),冰球覆蓋范圍一旦到達(dá)腫瘤邊緣即停止冷凍,以最大程度減少對正常肺組織的損傷[15],減少并發(fā)癥的發(fā)生。

有學(xué)者曾報(bào)道,對 158例肺癌患者采用氬氦刀冷凍治療,結(jié)果術(shù)后 148例發(fā)生并發(fā)癥,其中冷休克 16例、腫瘤溶解綜合征 8例、發(fā)熱 122例、液氣胸 16例、咯血 130例、周圍組織凍傷 2例[16]。Kawa mura等[17]治療的 22例次經(jīng)皮冷凍治療中有 11例次(50%)并發(fā)氣胸,7例(27%)有小量胸腔積液,9例(41%)咯血,1例(4．5%)并發(fā)膈神經(jīng)麻痹。另有報(bào)道用氬氦刀冷凍治療非小細(xì)胞肺癌,咯血和氣胸的發(fā)生率為 95%和38%[18]。韓英男[19]等還報(bào)道了冷凍后出現(xiàn)冷休克的 1例報(bào)告。本研究中主要的并發(fā)癥有咯血(61．9%)、血?dú)庑?31．9%)、低血壓(21．8%)及發(fā)熱(16．8%)等。其中咯血主要與穿刺及冷消融后腫瘤壞死有關(guān),7例為中量咳血,其中 5例有癌性空洞,因此腫瘤組織壞死形成空洞可能是術(shù)后咯血的一個主要影響因素。血?dú)庑厥切厍淮┐坛Ｒ姷牟l(fā)癥,特別是較大病灶或位于肺外帶的肺癌的消融治療。故在穿刺時要避免穿刺肺大泡及肺氣腫的肺組織,以免張力性氣胸的發(fā)生。對中心型肺癌靠近心臟大血管肺門的腫瘤,低溫會引起心率減慢,心肌收縮力降低,血壓下降,引起休克,甚至心臟停跳[20],應(yīng)盡量避開大的血管、氣管,以減少并發(fā)癥的發(fā)生。冷凍降溫引起心率減慢,心肌收縮力降低,血壓降低,對癥處理后即可恢復(fù)。冷凍區(qū)腫瘤細(xì)胞缺血壞死,產(chǎn)生內(nèi)生致熱原(enogenous pyrogen,EP),機(jī)體吸收壞死物引起反應(yīng)性體溫升高。如果患者體溫小于 38．5℃時,一般不需要降溫處理,患者體溫多可自行恢復(fù)正常。若體溫過高,且持續(xù)時間過長,則可能為術(shù)后傷口感染或腫瘤本身大范圍壞死所致,此時要嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征,采用抗感染等藥物對癥處理。

CT的靶向引導(dǎo)不僅可以減少對正常組織的損傷,還可有助于提高冰球的覆蓋率,提高冷消融的效果。冰球過大或過小均影響冷凍全面覆蓋腫瘤和冷凍治療質(zhì)量。對于直徑＜2 cm的腫瘤,因患者的呼吸幅度難以控制恒定,治療刀從腫瘤正中穿過的難度增大;而直徑＞8 cm的腫瘤,即使是使用多刀治療,因以刀為中心形成的梨形冰球間常存留有小的未冷凍區(qū),故在 CT監(jiān)測下可準(zhǔn)確定位腫瘤中心,實(shí)時判斷冰球的覆蓋情況并及時“補(bǔ)刀”。本研究中直徑＜3cm的腫瘤冰球覆蓋率達(dá) 100%,直徑＞5 cm的為 70%,一次冷凍后腫瘤 CT值均明顯降低,腫瘤縮小,這與腫瘤區(qū)的充分冷凍密切相關(guān)。而患者生活質(zhì)量及生存期的改善與冷凍后瘤灶縮小的程度則無顯著相關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn),冷凍后 1～3個月復(fù)查 CT,有 101個(8．9%)瘤灶大小未發(fā)生明顯變化,有 32個(2．8%)瘤灶最大直徑增加,而 CT顯示所有冷凍區(qū)瘤細(xì)胞有效滅活率達(dá) 100%,且PET/CT示所有冷凍區(qū)瘤灶活性均于冷凍后消失。因此,部分瘤灶大小無明顯改變或增加可能與冷凍后術(shù)區(qū)滲血、滲液、組織水腫相關(guān)。因復(fù)查 CT的時間受患者復(fù)診時間影響未能統(tǒng)一,故冷凍后瘤灶大小的變化過程還需進(jìn)一步研究。

氬氦刀冷凍是一種重要的消融技術(shù),幾乎所有實(shí)質(zhì)性腫瘤均可接受冷凍消融,尤其是手術(shù)無法切除的中晚期腫瘤。冷凍療法既能清除局部腫瘤,又能激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫功能。關(guān)于氬氦刀冷凍治療的生物學(xué)機(jī)制,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[21,22]:①細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和冰晶的機(jī)械損傷;②細(xì)胞脫水和皺縮,尤其是結(jié)合水減少,將改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì),產(chǎn)生聚合作用;③細(xì)胞電解質(zhì)毒性濃縮和 PH值改變;④細(xì)胞膜脂蛋白成分變性;⑤血流淤積和微血栓形成。低溫生物學(xué)的研究結(jié)果顯示:組織細(xì)胞低溫造成的損傷過程可分為 3個階段:溫度降低＞冰晶形成＞復(fù)溫解凍。當(dāng)溫度低于 0℃時,細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)和滲透壓會發(fā)生改變,導(dǎo)致細(xì)胞脫水,細(xì)胞膜損傷。當(dāng)溫度在-10～-15℃時左右,細(xì)胞內(nèi)外開始結(jié)冰并形成冰晶,當(dāng)溫度迅速下降到-40～-100℃,細(xì)胞內(nèi)外和微靜脈及微動脈內(nèi)可迅速形成冰晶,造成細(xì)胞脫水和破裂,以及小血管破壞造成的相應(yīng)部位組織缺氧。此時升高溫度,在較高的冰點(diǎn)溫度下,冰晶有再次冰晶化的趨向。再次冰晶化將導(dǎo)致組織細(xì)胞的裂解。因此具有高度摧毀性。在復(fù)溫的過程中,隨著冰晶的融化,細(xì)胞外的溶液可以部分成為高滲液,使水分進(jìn)入細(xì)胞,細(xì)胞進(jìn)一步腫脹或破裂,未冷凍的周圍細(xì)胞將脫水以平衡,由此造成的化合物梯度將造成微血管的破裂,這樣給細(xì)胞造成的短期缺氧將引起靶區(qū)內(nèi)幸運(yùn)的細(xì)胞死亡。因此治療靶區(qū)細(xì)胞死亡是細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成,細(xì)胞脫水和電解質(zhì)毒性濃縮,微血管破裂造成缺氧的聯(lián)合作用[23,24]。

CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍在肺癌治療中有以下優(yōu)勢:①與其他消融方法相比,冷凍治療對靶組織消融效果確切,既能治療小腫瘤,也能治療不能手術(shù)切除的、體積較大的(直徑＞5 cm)、數(shù)目較多的腫瘤。我們認(rèn)為對病變位于周圍,直徑小于 5 cm,不能手術(shù)切除的肺癌,氬氦刀治療的目的是“局部根治”,而對其他大多數(shù)不能手術(shù)的肺癌,氬氦刀治療的目的是迅速減少瘤負(fù)荷,提高綜合治療的效果;②冷凍治療顯效快。在臨床應(yīng)用中,冷凍治療后腫瘤大部分發(fā)生壞死,瘤負(fù)荷減輕,可以迅速緩解臨床癥狀。③不易引起大血管損傷,安全性高;④不會引起患者疼痛,甚至可以在患者清醒的狀態(tài)下完成;⑤能激活及提高機(jī)體抗腫瘤免疫力。

CT引導(dǎo)靶向經(jīng)皮冷凍為晚期肺腫瘤治療的新手段,確實(shí)具有靶向性強(qiáng)、療效肯定、創(chuàng)傷輕微、術(shù)后恢復(fù)快,反復(fù)應(yīng)用不受限制的特點(diǎn),可整體控制病情、改善全身狀況和生存時間,顯現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢,有良好的應(yīng)用前景,適合失去手術(shù)時機(jī)或不能耐受手術(shù)的晚期肺癌患者,也適用于晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的姑息治療和不接受手術(shù)或放化療的早中期肺癌。然而,氬氦刀治療設(shè)備較昂貴,短時間內(nèi)難以普及。另外,氬氦刀的療效也存在影響因素,應(yīng)仔細(xì)地把握和消除;同時,應(yīng)積極配合化、放療等綜合治療措施,以提高療效。

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